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      上海第二医科大学附属仁济医院麻醉科 陈 杰 王祥瑞

20世纪80年代初期有人提出心衰时伴有循环儿茶酚胺，特别是去甲肾上腺素(NE)的升高，且NE水平越高往往预示着心衰的预后越差，推动了肾上腺素受体（AR）与心衰关系的研究，尤其在β－AR与心衰发病以及β－AR拮抗剂在心衰治疗中的应用等方面取得了引人瞩目的进展。本文就心力衰竭时肾上腺素受体作综述。

一、心力衰竭时交感性肾上腺素能系统 在严重的心力衰竭，血浆中去甲肾上腺素是上升的。上升的程度和心力衰竭的严重程度有关系。血浆NE水平和预后也相关。所以，有理由认为，心力衰竭引起交感神经的激活，而这种激活具有不利的影响。一个可能的机制是，受损的心肌功能引起相对性高血压，刺激压力受体，激活交感神经系统。在严重充血性心力衰竭时，过度的儿茶酚胺刺激，对于衰竭的心肌，具有直接毒性作用。潜在的有害作用包括：①促进的肌纤维膜的通透性；②细胞内钙超负荷和舒张期钙减少的迟缓；③过度cAMP或钙刺激之后，促进发生心率不整；④机械功能受损，可能伴有舒张功能受损；和⑤心肌氧的浪费。最终效应加速了心力衰竭的进程。
交感性刺激的血流动力学的主要结果，包括：①β－介导的窦性心动过速和α介导的外周血管收缩，这两种反应对衰竭中的心肌都具有潜在的有害作用，前者通过减少舒张期充盈时间，后者通过增加后负荷；和②强力的正性收缩能效应，部分代偿搏出量的下降和心肌已经发生的收缩衰竭，过度的长时间的心肌交感性刺激可能直接导致β1－肾上腺素能受体的下调作用，或者也牵涉到基因重编程序作用，最终结果是对儿茶酚胺反应的减弱 。
　　二、心衰时β－AR及其信号转导通路的改变
　　１．β－AR的改变： 1952年，Bristow等首先报道慢性心衰时左心室β－AR蛋白密度降低，β－AR对激动剂的反应性下降。随后发现β－AR数量的减少仅与心衰的严重程度有关而与引起心衰的病因无关。通常非衰竭心室肌βl－与β2－AR密度的正常比值约为77：23，而在心衰时二者的比值可升至62：38，原因在于心肌βl－AR密度明显减少，而β2－AR密度并无明显变化。这一改变在扩张性心肌病或缺血性心肌病等心肌明显受损的慢性充血性心衰患者中尤为明显。
　　近年来，随着分子生物学技术的发展，人们又从基因水平探讨了β－AR表达与心衰的关系。通过对β1－与β2－ARmRNA水平的表达进行了测定，证实衰竭心肌βl－ARmRNA的稳态水平明显降低，提示心肌β1－ARmRNA生成减少或降解增多是导致β1－AR蛋白密度下调的主要原因。心衰时β2－ARmRNA无明显变化，但会出现功能性脱偶联，其机制被认为与β－ARKmRNA的表达增多或活性增高有关，且主要以β－ARKl的改变为主。最近的研究发现，过度表达ARK2的转基因小鼠在异丙肾上腺素刺激后出现心肌收缩力的减弱，而过度表达ARK2抑制物的小鼠无论有无异丙肾上腺素存在，均显示出增强的心肌收缩作用。

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值得注意的是，β－AR的受体储备极少，即心脏的工作几乎动用了所有β－AR以介导心脏的正性肌力作用。就终末分化的心肌细胞而言，其数量减少或功能下调对整体心脏功能的影响更为显著。虽然除β－AR外，α－AR、H2(histamine 2)受体、5－HT4(5－HT4－serotonin)受体和VIP(vasoactive intestinal peptide)受体亦能介导心肌正性肌力效应，但它们作用的总和仅为β－AR的20％～30％，而这些受体也仅有少量的受体储备，表明当心衰β－AR功能下调时，通过其他途径代偿的能力是有限的，直接加速心衰的进程。
　　２． β-AR信号转导通路的改变：如果心衰时β－AR的改变仅限于受体水平，那么不经β-AR起作用的因素在衰竭心肌中的效应仍应维持。但事实并非如此。研究发现，米力农及其他特异性III型磷酸二酯酶抑制剂升高cAMP和增加正性肌力的作用也明显减弱，提示衰竭心肌β－AR的信号转导通路亦有改变。目前这方面的研究主要集中于β－AR信号转导通路中与β－AR邻近的几个信号分子上。1995年Bohm等研究发现，衰竭心肌的细胞膜AC活性在基础状态下及鸟苷酸刺激下均降低，cAMP生成减少。有研究显示衰竭心肌存在G蛋白的异常改变。衰竭心肌Gsα蛋白增加40％～90％。在动物模型上的研究进一步发现可由β－AR激动剂在转录水平进行调节，如将乳鼠心肌细胞在NE存在下进行培养，测得PTX敏感的底物升高，用Iso处理后Gia2的转录水平升高。功能增加能直接抑制AC活性，并增加Gβγ与活化状态的Csα结合，导致衰竭心肌收缩功能进一步恶化。
　　综上所述，心衰时心脏β1－AR及其信号转导通路存在明显改变，主要表现为βl AR密度下调或功能性脱偶联、β－ARK活性升高、Gi蛋白上调，AC活性降低和cAMP生成减少。
　　三、心衰时α1-AR及其信号转导通路的改变
　　有关心衰时α1－AR及其信号转导通路的改变，研究报道不一。在动物模型研究中，所采用的动物模型不同，研究结果差别很大。据Li等于1993年报道，心动过速诱发的狗心衰模型尽管心脏的α1－AR密度正常，但其功能降低。然而叙利亚仓鼠心肌病心衰模型α1-AR激动所介导的心肌正性变力作用增强，而α1－AR密度不变或上调。人类心衰研究结果亦不一致, 一些研究显示，心脏α1－AR的密度及其信号转导通路中的Gqα／11蛋白及PLC活性在衰竭与正常心肌无差异，但亦有α1－AR密度上调或下调的报道。
　　由于心衰时同时存在β-AR密度及反应性的降低，提示α1与β－AR比例的改变可能较单一α1－或β－AR的改变更有意义，尤其在心衰的终末阶段。Morgen等于1995年的研究结果支持以上假说。他们对心肌梗死心衰模型的研究发现，单独采用α1－拮抗剂，如哌唑嗪，对心衰患者的死亡率并无影响，这可能是β－AR反而被激动之故。心衰时β－AR减敏，此时α1－AR信号转导可能是作为一种储备机制，以维持心肌的正性变力效应，α1－AR还参与心肌细胞增殖，目前认为Gq/11－PLC信号转导通路在心肌肥厚中的病理生理意义，可能较调节心肌收缩力更为重要。
　　四、AR与心力衰竭治疗学
　　在心衰发生的早期阶段，心脏交感神经系统被激活，通过AR发挥代偿作用，以增加心肌收缩力，维持心排血量。这也为急性心衰时拟交感活性药物的使用提供了依据。然而AR持续激活则出现减敏，长期使用β－AR激动剂或III型磷酸二酯酶抑制剂反而会加速心功能的恶化。由此提示从恢复AR及其信号转导通路正常功能的角度出发而采取相应的治疗策略，可能是改善心功能、治疗心衰的有效途径之一。

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　　１．β－AR拮抗剂的使用　β－AR拮抗剂用于慢性心衰的治疗已有20余年的历史。由于其直接作用是拮抗β－AR激动所介导的心肌正性变力效应，因而在刚开始使用该药时，往往不能减轻心衰症状。随着几个随机、双盲、安慰剂对照的大规模多中心临床试验的陆续开展，发现长期、正确使用β－AR拮抗剂不仅不会使心肌收缩力降低，反而可明显增加心衰患者的左室射血分数，提高运动耐量，改善患者的生活质量。1999年，ACTION－HF会议确定了β－AR拮抗剂治疗心衰的原则，即由左室收缩功能障碍引起的稳定的II或III级(NYHA心衰分级)心衰患者应该接受β－AR拮抗剂治疗，除非对这类药物不能耐受或存在禁忌。然而目前对β－AR拮抗剂治疗心衰的机制仍缺乏值得信服的实验依据，近年来的研究主要集中在－AR的上调，其可能机制包括剩余功能受体的阻滞作用，信号转导的恢复、收缩力储备的增加和对儿茶酚胺毒性的防护等。
　　临床上采用的第一代β－AR拮抗剂为非选择性β1－与β2－AR拮抗剂，如普萘洛尔(propranolol)，最初用于心绞痛的治疗。第二代β－AR拮抗剂为选择性β1－AR拮抗剂，如美托洛尔(metoprolol)，可阻止或逆转心衰进程中许多结构和功能改变。近年来又开发出第三代β－AR拮抗剂卡维地洛(carvedilol)。该药为一种非选择性β1－与β2－AR拮抗剂，同时对α－AR也有阻断作用。近期有大量文献报道，在心衰常规治疗的基础上加用卡维地洛可显著提高心衰患者的生存率。这种复合性α1－和β－AR拮抗剂的效果优于采用单一α1－或β－AR拮抗剂。它能降低心脏的NE水平，且具有强大的抗氧化作用，并能抗心肌细胞凋亡，能够防止心衰时心肌细胞的持续丧失。恢复α1－与β－AR的正常比例可能是其作用机制之一。
　　２．抑制β－ARK活性：近年来，人们试图从β－AR的减敏机制中找到对心衰治疗有益的药物，其中一种β－ARKl抑制剂β－ARKct受到了相当的关注。它是一段与β－ARKl末端195个氨基酸残基组成完全相同的多肽，其中包含有Gβγ的结合位点，因而可与内源性β-ARKl竞争性结合Gβγ。研究表明，过度表达β－ARKct可使心肌收缩力明显增强，－方面进一步证明了β－ARKl对心功能的影响，另一方面为心衰治疗提供了一个新的思路，即采用基因治疗的手段通过抑制β－ARKl来治疗心衰．若能开发出对β－ARKl具有药理学抑制作用的药物，亦不失为一种既简便、又能尽快应用于临床的好方法。