近年来,学者们对铜绿假单胞菌出现耐亚胺培南现象十分关注[1 - 4 ] 。本文就我院某科重症监护室( ICU) 患者铜绿假单胞菌分离菌株的耐药情况及治疗结果作一扼要分析,以期遏制其耐药趋势,推动耐亚胺培南铜绿假单胞菌感染控制工作。
        1 　资料与方法 
        1. 1 　临床资料　本组患者为2004 年全年某ICU 经病原学证实的铜绿假单胞菌感染患者,共57 例。
其原发疾病包括脑外伤32 例,脑血管病12 例,颅内 肿瘤12 例,其他脑部疾病1 例;年龄7～72 岁,平均 42. 2岁;男45 例,女12 例;发生肺部感染52 例,其中48 例为医院获得性肺炎,皮肤软组织感染3 例, 颅内感染2 例,均为医院感染。入院时即已存在此种耐亚胺培南铜绿假单胞菌感染者6 例。全年各月均有发病者,其中8 ,9 ,11 月份发病人数均> 6 例, 如加上10 月份发病人数,共23 例,占40. 35 %,可视为发病季节相对集中时期。我们取各例第1 次分离到的铜绿假单胞菌药敏试验结果作为本文分析材料。为便于比较耐药特征,以对亚胺培南“耐药”与 中国感染控制杂志2006 年1 月第5 卷第1 期　Chin J Infect Control Vol 5 No 1 Jan 2006 ·23 · “敏感”分为两组。测试用抗菌药物共13 种。
        1. 2 　药敏试验与判断标准　药敏试验采用美国B2 D 全自动微生物检测系统完成,根据美国临床实验
室标准化委员会(NCCLS) 标准判读结果。
        2 　结果
        2. 1 　铜绿假单胞菌药敏试验结果　见表1 。药物敏感率居前7 位的抗菌药物依次是头孢他啶 (75. 44 %, 43/ 57) 、哌拉西林/ 他唑巴坦(59. 65 %, 34/ 57) 、亚胺培南( 57. 89 %, 33/ 57 ) 、美罗培南 (57. 89 %,33/ 57) 、阿米卡星(56. 14 %,32/ 57) 、头孢 吡肟(52. 63 %,30/ 57) 、头孢哌酮/ 舒巴坦(40. 35 %,
23/ 57) 。由于铜绿假单胞菌对各药处于“中介”状态 的菌株数相差较大,如依耐药率由低至高排列,前几
位分别是头孢哌酮/ 舒巴坦(12. 28 %) ,哌拉西林/ 他 唑巴坦(15. 79 %) 、头孢他啶(15. 79 %) 、头孢吡肟
(26. 32 %) 、美罗培南(35. 09 %) 、氨曲南(40. 35 %) 与阿米卡星(40. 35 %) 。铜绿假单胞菌对亚胺培南
与美罗培南均敏感者33 株(57. 89 %) ,均耐药者20 株(35. 09 %) ,有较好的一致性(共占92. 98 %) ;有4 株耐亚胺培南铜绿假单胞菌对美罗培南表现为“中 介”,提示它们之间存在交叉耐药现象。我院在2004 年共分离出铜绿假单胞菌325 株, 剔除“1 人多株”后则为272 株, 其中敏感率为 64. 34 %(175 株) ,中介率为12. 13 %(33 株) ,耐药率 为23. 53 %(64 株) 。
         2. 2 　铜绿假单胞菌耐药特征
         2. 2. 1 　铜绿假单胞菌多重耐药情况　耐亚胺培南铜 绿假单胞菌中,耐3 类及以上药者占83. 33 %;而对亚 胺培南敏感的菌株耐3 类药者只占12. 12 %,两组比较,差异有显著性(χ2 = 28. 906 , P < 0. 001) 。见表2。

        表1 　铜绿假单胞菌对常用抗菌药物的药敏试验结果(株)
        抗菌药物
        对亚胺培南耐药( n = 24)
        敏感中介耐药耐药率( %)
        对亚胺培南敏感( n = 33)
        敏感中介耐药耐药率( %)
        合计( n = 57)
        敏感中介耐药耐药率( %)
        哌拉西林5 3 16 66. 67 8 1 24 72. 73 13 4 40 70. 18
        哌拉西林/ 他唑巴坦9 10 5 20. 83 25 4 4 12. 12 34 14 9 15. 79
        头孢他啶16 2 6 25. 00 27 3 3 9. 09 43 5 9 15. 79
        头孢噻肟2 2 20 83. 33 3 8 22 66. 67 5 10 42 73. 68
        头孢哌酮/ 舒巴坦7 12 5 20. 83 16 15 2 6. 06 23 27 7 12. 28
        头孢吡肟10 5 9 37. 50 20 7 6 18. 18 30 12 15 26. 32
        亚胺培南0 0 24 100. 00 33 0 0 0. 00 33 0 24 42. 11
        美罗培南3 4 17 70. 83 30 0 3 9. 09 33 4 20 35. 09
        氨曲南1 9 14 58. 33 12 12 9 27. 27 13 21 23 40. 35
        庆大霉素2 0 22 91. 67 7 1 25 75. 76 9 1 47 82. 46
        阿米卡星10 1 13 54. 17 22 1 10 30. 30 32 2 23 40. 35
        左氧氟沙星0 1 23 95. 83 5 3 25 75. 76 5 4 48 84. 21
        复方磺胺甲　唑0 2 22 91. 67 1 1 31 93. 94 1 3 53 92. 98

        表2 　铜绿假单胞菌耐药特征对比
        抗菌药物(类) 耐亚胺培南株( n = 24) 对亚胺培南敏感株( n = 33)
        1 仅对亚胺培南耐药(1 株) 分别对磺胺类(5 株) 、氟喹诺酮类和氨基糖苷类(各1 株) 耐药
        2 对亚胺培南与磺胺类(2 株) 或与氟喹诺酮类(1 株) 耐药
        对磺胺类与氟喹诺酮类(16 株) 或与氨基糖苷类(5 株) 耐药
        对氟喹诺酮类与氨基糖苷类(1 株) 耐药
        3 对亚胺培南、磺胺类与氟喹诺酮类(7 株) 或氨基糖苷类耐药(1 株)
        对氟喹诺酮类、磺胺类与氨基糖苷类均耐药(4 株)
        4 全耐药(12 株) 无
　　β2内酰胺类以亚胺培南为代表,氨基糖苷类以阿米卡星为代表,氟喹诺酮类以环丙沙星为代表,磺胺类以复方磺胺甲唑为代表

        2. 2. 2 　历年分离的铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药情况　1997 - 2004 年ICU 分离的铜绿假单胞菌对
亚胺培南的耐药率呈逐渐上升趋势(χ2 = 22. 236 , P = 0. 002) ,见表3 。
        表3 　历年分离的铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药情况
        年度
        分离菌株(株)
        耐亚胺培南(株)
        百分率 ( %) 
       1997 30 2 6. 67
       1998 31 3 9. 68
       1999 29 5 17. 24
       2000 31 6 19. 35
       2001 27 5 18. 52
       2002 37 8 21. 62
       2003 40 13 32. 50 
       2004 57 24 42. 11
       2. 2. 3 　不同病区分离的铜绿假单胞菌耐药特点比较　不同病区分离的铜绿假单胞菌耐药率差异有显
著性(u = 3. 7199 , P < 0. 001) ,见表4 。
        表4 　不同病区分离的铜绿假单胞菌耐药特点(株, %)
        药敏试验
        ICU ( n = 57)
        其他病区 ( n = 215)
        合计 ( n = 272)
        敏感33 (57. 89) 142 (66. 05) 175 (64. 34)
        中介0 (0. 00) 33 (15. 35) 33 (12. 13)
        耐药24 (42. 11) 40 (18. 60) 64 (23. 53)
        2. 3 　用药情况简要调查　57 例患者发生感染前后,无人使用过氨曲南、庆大霉素,仅1 人使用过哌
拉西林,2 人使用过复方磺胺甲　唑;而使用过环丙沙星、左氧氟沙星或其他氟喹诺酮药者54 人,哌拉西林/ 他唑巴坦21 人,头孢哌酮/ 舒巴坦19 人,头孢吡肟16 人,亚胺培南或美罗培南49 人,头孢他啶8人,阿米卡星13 人。
        2. 4 　治疗结局　52 例肺部感染病例,除2 例自动出院,治愈47 例,病死3 例(均为耐亚胺培南株所致
感染) 。在47 例临床治愈者中,9 例在感染得到控制后长期携带铜绿假单胞菌而不能清除(其中1 例携带> 6 个月) 。亚胺培南敏感株引起的3 例皮肤软组织感染与2 例颅内感染者均治愈。
        3 　讨论
　　我院某ICU 1997 - 2004 年的监测结果(表3) 显示,铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率呈逐年上 升趋势,与全国各地情况大致相同[1 ,2 ] 。其次,耐药 菌株呈现多重耐药现象者呈高比率特点,对亚胺培 南耐药者中,耐≥3 种抗菌药物者占83. 33 %,而对 亚胺培南敏感、耐3 类抗菌药物者只有12. 12 %,两 者相差5 倍以上。耐菌株空间分布有一定差别, 表4 表明, ICU 为2004 年铜绿假单胞菌感染的高发 区,也是耐亚胺培南株相对集中的病区,占全院亚胺 培南耐药菌株的37. 50 %(24/ 64) 。 本组病例由于病情重,在病原学检查未回报前, 通常就经验性启用了包括亚胺培南在内的广谱抗菌 药物。主管医师的理由是“通常应用广谱抗菌药物 亚胺培南,乎能覆盖多数引起感染的病原菌,有利 于重病人及早控制病情”,而对耐药性的出现估计不 足,特别是对治疗期间可加速耐药的出现估计不足。29 例患者(包括6 例从院外输入者) 应用亚胺培南 或美罗培南过程中,有近1/ 3 (9 名) 因出现耐药而被迫换药。
        亚胺培南类药物主要优势为治疗产超广谱β2内 酰胺酶( ESBLs) 与产AmpC 酶的肠杆菌科细菌感 染,不应常规用作铜绿假单胞菌感染经验性治疗的 一线药物。本组患者中,对铜绿假单胞菌有良好抗 菌作用的哌拉西林/ 他唑巴坦、美洛西林、头孢他啶、 头孢哌酮/ 舒巴坦、头孢吡肟及氨曲南等应用偏少, 值得今后在临床工作中注意[3 ] 。 亚胺培南类药物作为β2内酰胺酶的强诱导剂[5 ] , 不宜常规作为重症患者(例如神经外科患者) 预防性 用药。本组患者,在发生铜绿假单胞菌感染前,至少有12 人预防性应用过亚胺培南或美罗培南。

        ICU 医师还有一种矛盾行为,既欲应用亚胺培南,又担心其对中枢神经系统的不良反应,成年患者日用量< 1. 5 g者占1/ 5 ,结果是既达不到治疗目的,又有可能诱发耐药。既然耐亚胺培南铜绿假单胞菌感染绝大多数为
医院内感染,尤其是输入性耐亚胺培南者,存在隔离感染者的问题[2 ] ,很好地执行隔离和控制措施可大大减少医院感染的发生。医护人员规范化洗手;依据药敏试验尽量先选用其他敏感药物,不用或少用亚胺培南,以缓解亚胺培南对铜绿假单胞菌的压力,这样有助于推动医院内铜绿假单胞菌感染防治工作,也有助于更好地发挥亚胺培南抗菌活性强大的优势。 
         3 　讨论
         3. 1 　早产儿医院感染特点　早产儿由于各系统功能不成熟,特别是免疫系统发育不完善,较足月新生
儿更易发生医院感染。本组早产儿医院感染率(16. 03 %) 较同期儿科住院足月新生儿医院感染率(5. 92 %) 明显增高。医院感染部位主要是呼吸道, 其次为皮肤软组织、口腔、胃肠道、泌尿道、血液等。
         呼吸道感染占33. 33 %,与早产儿呼吸中枢相对不成熟,咳嗽反射弱,吞咽功能不协调,使用激素和抗菌
药物以及特殊医疗护理操作有关。由于早产儿皮肤薄嫩,局部防御功能差,含水量较多,pH 值较高,利于病原菌生长,易损伤而感染。应用广谱抗菌药物、激素,非母乳喂养是诱发口腔真菌感染的主要危险因素。又因其胃酸低,蛋白酶活性低,肠黏膜渗透性高,SIgA 水平低和动力障碍等原因易发生肠道感染[3 ] 。医院感染病原菌主要为真菌、革兰阳性球菌,与应用第三代头孢菌素及激素有关。
        3. 2 　医院感染危险因素分析
        3. 2. 1 　早产儿对感染的易感性　资料显示,胎龄越小、体重越轻、非母乳喂养、病情重的患儿,医院感染率高于无上述因素者(均P < 0. 01) 。由于早产儿免疫功能发育不成熟,接受外界环境中抗原性物质刺激少,通过胎盘获得的母体抗体储备少,血浆中IgG水平低,同时,从母乳中摄取的SIgA 也少,加上严重的原发病及合并症导致机体免疫功能低下,易发生感染或使感染加重。
        3. 2. 2 　抗菌药物和激素的应用与医院感染的关系
　    资料显示,长期使用抗菌药物和激素者医院感染率明显增高,使用抗菌药物> 5 d 者医院感染率明 显高于≤5 d 者( P < 0. 01) 。抗菌药物和激素的滥 用及不合理使用易导致菌群失调[4 ] ,各种条件致病 菌(包括真菌) 得以生长繁殖并致病,增加了细菌耐药性,同时也易导致二重感染。

        3. 2. 3 　住院时间与医院感染　住院时间长,同医院 患者及医护人员的接触机会增多,很容易产生接触
传播,导致病原微生物在机体内定植或发生医院交叉感染;长时间住院,患者正常菌群常被病房中的耐药性细菌取代,耐药菌株的产生也是医院感染的诱发因素,可再次获得医院感染[5 ] ,而医院感染又进一步延长住院时间。
        3 . 2. 4 　侵袭性操作与医院感染　留置鼻胃管、气管插管使用呼吸机者医院感染率明显高于无此因素者 ( P < 0. 01) 。插鼻胃管可存在胃—咽—下呼吸道逆行感染途径[6 ] ,气管插管后空气未经鼻腔过滤和 湿润而直接吸入气管,使呼吸道黏膜及纤毛运动功 能障碍,呼吸道黏膜屏障功能降低,痰引流不畅而助 长呼吸道异菌群的生长。此外,插管时也可将鼻 腔、喉部的细菌带到气管而继发感染。本组吸氧患 儿感染率较高,可能与吸氧作为对呼吸道黏膜上皮 纤毛的一种机械化学刺激,使其活动减弱或停止,防 护能力降低而致呼吸道感染。暖箱内湿度较高,利 于细菌生长繁殖,使患儿感染的危险性加大。 早产儿较其他新生儿更易发生医院感染,故应 针对危险因素加强防护:严格无菌操作,减少操作次 数;合理使用抗菌药物、激素;积极治疗原发病及合 并症,缩短住院时间;保持病房空气清新;给予低流量间歇吸氧;及时更换暖箱内储水及暖箱消毒;提倡母乳喂养;加强医院感染监测,及时采取有效的预防控制措施。
        [参考文献]
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