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术后多模式镇痛
时间：2010-08-23 14:47:50 来源： 作者：
| 一、术后疼痛的机制 众所周知，伤害性刺激自外周组织经脊髓向脑的传递不是一个简单的过程，它包括转导(transduction)、传导(transmission)、调制(modulation)和知觉(perception)四个不同的阶段。外周组织损伤通过外周敏感化和中枢敏感化机制来调节神经系统的反应性，外周敏感化和中枢敏感化促使了术后痛觉过敏状态的形成。 组织损伤使损伤细胞释放炎症介质，如H+、K+、缓激肽、组织胺、5-羟色胺(5-HT)、三磷酸腺苷(ATP)和一氧化氮(NO)等，花生四烯酸途径激活产生前列腺素(PG)和白三烯。免疫细胞进一步释放包括细胞因子(如白介素、干扰素、肿瘤坏死因子等)和生长因子(如神经生长因子)等介质，其中有的炎症介质直接激活外周伤害性感受器，并导致自发性疼痛：而其它的则通过炎性细胞的间接作用刺激另外的致痛物质的释放。这些炎症介质或物质作用于外周神经末稍，使高阈值伤害性感觉器初级感觉神经元的传导敏感性增加(外周敏感化)。 初级传入神经元C纤维反复持久刺激，致使中枢神经系统(CNS)的功能和活性产生实质性改变。组织损伤后，伤害性刺激经C纤维传入，并释放谷氨酸、P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、神经生长因子等递质或调质，这些神经递质或调质作用于相应的受体，如N-甲基-D天门冬氨酸(NMDA)和非NMDA受体、神经激肽(NK)1受体等，致使脊髓背角神经元兴奋性呈活性依赖性升高，即中枢敏感化。伤害性刺激增加初级传入纤维肽类递质的释放，增加Ca2+内流，激活第二信使系统，改变蛋白激酶(PKC、PKA，PKG、aCaPKⅡ)的活性和使蛋白质磷酸化。在长期炎症期间，蛋白激酶的激活产生转录变异，其结果是脊髓背角细胞对现存传入冲动和原来的阈下传入冲动的反应性升高，产生①对正常刺激的反应增强；②接受区域扩大和⑧新近传入冲动激活阈值降低等变化。 在中枢敏感化的形成中NMDA受体和NKl受体占有重要地位。许多内源性介质如Pα2G、NO、阿片类、肾上腺素能激动剂亦影响脊髓神经元的兴奋性，PG和NO使脊髓兴奋性增加，而a2肾上腺素能和阿片受体激动剂则通过C纤维神经递质释放突触前抑制和第二级神经元的突触后超极化而产生镇痛作用。 二、术后镇痛的作用靶位 围术期可以分为术前、术中和术后三个阶段，在这三个阶段中特有的因素促使了急性术后疼痛的发生和发展。这些因素包括：术前有害性刺激和疼痛；术中皮肤、肌肉、神经等的切割所引起的伤害性传入冲动；术后伤害性传入冲动如炎症反应和某些手术神经损伤后的异位神经元活动。这些因素均可能促使外周和中枢敏感化的发生，这每一个因素均是术后镇痛的作用靶位。这三个阶段促进急性术后疼痛的作用依赖于手术的种类、组织损伤的范围和性质、手术的持续时间、手术至给予治疗的时间、预防性用药的药理学特点、术中是否应用其它镇痛药物以及术后镇痛的性质等方面。减少这三个阶段上述因素的不良影响将有助于阻止外周和中枢敏感化的诱导和维持，而阻止敏感化的形成将有助于减轻术后疼痛和减少镇痛药的需求量。 三、多模式镇痛 研究证实多模式镇痛是一种术后镇痛的合理而有效的方法。多模式镇痛的目的是减轻术后疼痛，理论上讲，多模式镇痛是通过联合应用能减弱CNS疼痛信号的阿片类药和区域阻滞，和主要作用于外周以抑制疼痛信号的触发为目的的非类固醇类抗炎药(NSAIDs)而实现的。 (一)药理学 1、阿片类药 研究表明在脊髓阿片类药一方面作用于μ和／或δ-受体而减少C纤维伤害性神经递质的释放(如SP，谷氨酸，CGRP等)；另一方面，兴奋突触后阿片受体可使背角神经元膜超极化，从而使伤害性感受途径的活性明显降低。此外阿片类药也可以作为外周镇痛药物，研究发现μ受体激动剂能防止炎症介质如PGE2导致的伤害性感受器的敏感化。一般认为在交感神经存在有δ和K受体，通过阻滞神经末梢缓激肽诱发的伤害性感受致敏剂的释放而介导外周镇痛作用，因此阿片类药可通过脊髓上、脊髓和外周作用而产生镇痛作用。 2．NSAIDs NSAIDs由于具有节省阿片类药和抗炎作用，因而证实在术后疼痛治疗中占有重要的地位。NSAIDs是通过降低外周和中枢的PG浓度以及其它外周和中枢机制而产生其镇痛作用的。花生四烯酸通过环氧化酶(COX)途径氧化而形成一系列PG和血栓素产物，NSAIDs是通过抑制COX的活性而发挥其药理作用。研究证实体内至少有两种不同的COX同功酶存在，即COX-1和COX-2。在正常稳态状况下，COX-1是具有生理功能的结构形式，而COX-2是与疼痛和炎症有关的诱生形式。目前认为NSAlDs对COX-1的选择性抑制可导致胃肠道、肾脏等的不良反应，而对COX-2的选择性抑制则发挥镇痛和抗炎作用。特异性的COX-2抑制剂能提供与传统的非选择性NSAIDs一样的镇痛和抗炎作用，而摒弃了与抑制COX-1相关的胃肠道和肾脏并发症。已证实特异性COX-2抑制剂在术后轻、中度疼痛治疗中具有确切镇痛和抗炎作用，而副作用明显减少。 3．NMDA受体拮抗剂 NMDA受体拮抗剂氯安酮或dextromethorphan已用于治疗对阿片类药不敏感的神经病理性和癌性疼痛。研究证实NMDA拮抗剂对已到达脊髓背角的传入冲动没有作用，但它能消除“上发条”(windup)现象。相比之下，阿片类药能与C纤维上的阿片受体结合而减少突触前神经递质的释放，阿片类药能通过这种机制延缓“上发条”效应的出现，除非其剂量足以停止所有神经递质的释放，“上发条”效应仍可能发生。研究显示联合应用阿片类药和NMDA受体拮抗剂能产生协同性抗伤害性刺激作用。 4．α2受体激动药 兴奋脊髓和脊髓上a2肾上腺素能受体也能产生镇痛作用。这些受体可被下行性去甲肾上腺素通路或外源性物质如肾上腺素、可乐定所激活。研究显示α2激动剂能产生强效镇痛作用，而且其效应通过同时应用阿片类药所增强。而且α2激动药也能减轻阿片类药的不愉快生理和心理学作用。虽然推测α2激动药可能通过增加Ach的释放而发挥镇痛作用，但其确切镇痛机制还有待进一步研究。 (二)区域阻滞或切口浸润 区域阻滞或切口浸润能提供术中和术后镇痛。用局麻药切口浸润能抑制损伤组织神经信号的传导和通过阻滞轴突反射和交感神经传出而减轻神经源性炎症。临床研究表明术前用局麻药施行神经阻滞或切口浸润能减轻炎症反应，降低疼痛强度和减少术中和术后镇痛药的用量；神经干阻滞能降低术后死亡率，并能使深静脉血栓、肺水肿、输液量、肺炎和呼吸抑制的发生率分别降低44％，55％，50％，39％和59％。因此神经干阻滞是术后疼痛治疗的重要组成部分。 (三)多模式镇痛在门诊外科手术病人中的应用 研究发现全身性阿片类药和／或NSAIDs联合局麻药浸润或关节内阻滞是门诊外科手术病人术后镇痛的有效方法，这种方法特别适用于控制施行门诊妇科手术、乳腺肿块切除和腹腔镜胆囊切除病人的中或重度疼痛。多数研究证实在门诊外科手术病人联合应用局麻药和阿片类药或NSAIDs能明显降低疼痛评分和减少镇痛药的需要量，而且联合治疗的镇痛效应也明显优于单独治疗者。 (四)多模式镇痛在住院病人中的应用 1.全身性联合应用NSAIDs和阿片类镇痛药 研究证实全身性联合应用阿片类药和NSAIDs于术 后镇痛的效应优于单独用药方案，此外，一些研究也证实由于缩短缺血发作的持续时间和降 低术后恶心呕吐(PONV)、镇静、呼吸抑制的发生率而有利于病人术后恢复，而且NSAIDs的副作用如胃炎、消化性溃疡和肾功能抑制的发生率并不高于围术期未用NSAIDs者，因此在施行大型外科手术的病人联合应用全身性阿片类药和NSAIDs显得更加合理和有效。但必须注意对有消化道溃疡出血史，肾和肝功能不全，低血容和老年病人应避免使用NSAIDs。 2．联合应用切口浸润或区域阻滞或神经干阻滞和全身性NSAIDs和／或阿片类镇痛药 切口浸润能提供术中术后的镇痛作用，①联合切口浸润和NSAIDs和／或阿片类药与单独应用吗啡或酮洛酸比较能明显降低疼痛评分或镇痛药的需求量；②在行上腹部手术病人切口注射布比卡因能增强硬膜外布比卡因和吗啡的镇痛作用；③硬膜外应用局麻药和阿片类药能获得良好的镇痛效果，且呕吐和过度镇静的发生率明显降低；④在大型外科手术中硬膜外或脊髓局麻药和／或吗啡联合阿片类药或NSAIDs也较单纯应用这些技术能获得更好的镇痛效果。 (五)脊髓联合镇痛治疗 研究表明脊髓是抑制有关持续性疼痛状态导致神经可塑性改变的关键所在。因而人们提出了脊髓联合镇痛治疗(Spinal analgesic combined therapy)这一概念，所谓脊髓联合镇痛治疗就是指椎管内(硬膜外或蛛网膜下隙)应用多种药物作用于不同脊髓受体，从而作用于伤害感受性/神经病性过程的不同方法，从而抑制与持续性疼痛相关的脊髓水平的重组和中枢敏感化的发生。研究证实脊髓联合镇痛治疗的主要优点包括①增强镇痛效应;②减少副作用；③降低阿片类药耐受性的发生，目前脊髓联合镇痛治疗主要包括①阿片类药与阿片类药的联合应用；②阿片类药和局部麻醉药的联合应用；③阿片类药与可乐定的联合应用；④阿片类药与NMDA拮抗剂的联合应用及⑤新斯的明联合局麻药或阿片类药或可乐定等几个方面。 (六)多模式术后镇痛的阶梯治疗 与WHO推荐的癌性疼痛阶梯治疗相仿，在术后镇痛的多模式对策中也可以实施阶梯治疗。小型的体表外科手术如活检手术其术后疼痛可能较轻；而较大的或更广泛的手术如矫形外科手术、上腹部手术或胸腔手术，其术后疼痛可能更加严重。与WHO的癌性疼痛阶梯治疗相仿，每一个病人的治疗应从第一步开始，并根据疼痛强度决定是否实施下一步骤的用药或方法。多模式术后镇痛阶梯治疗的第一步包括连续给予一种非阿片类镇痛药(扑热息痛、NSAIDs或COX一2选择性抑制剂)和小型外科手术时切口局麻药浸润；第二步包括对中度术后疼痛的外科手术，按需加入阿片类镇痛药；第三步包括对于涉及更广泛的外科手术病人，施行创伤程度大的操作的病人或可能术后需大剂量阿片类药的病人联合主要的外周神经阻滞、神经丛阻滞和维持释放阿片类镇痛药。 多模式镇痛是术后镇痛的一种有希望的方法。围术期NSAIDs和切口浸润或阻滞更适合于小型门诊外科手术；而对于经历严重疼痛的病人，联合全身性阿片类药、NSAIDs和硬膜外镇痛或切口浸润或阻滞可提供更加有效的术后镇痛作用，多模式镇痛也有利于病人的术后的康复，因此多模式镇痛值得临床推广应用。 |
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