慢性疼痛是发病率高，严重影响患者日常生活和工作的病症。近三十年来，随着社会的发展，生活质量的提高和对疼痛研究及治疗的进步，疼痛医学有了很大发展，但也存在着急待解决的问题，以下重点讨论慢性疼痛和癌痛的药物治疗进展。

　　一、疼痛治疗的现状  疼 痛的发生率高，但尚未得到社会的普遍重视。2004年欧洲共同体英国、法国、德国、意大利、西班牙、波兰、瑞典、挪威、丹麦、荷兰、比利时、卢森堡等国的一项调研显示，在30，701名反馈者中，有5，627人（18％）有中到重度疼痛；平均疼痛持续时间7.0年；1，304人（62％）不能正常工作； 529人（12％）由于疼痛患有抑郁症；459人（20％）说他们的医生不认为疼痛是个问题；只有487人（22％）找疼痛专科医生就诊。在我国， 2004年对6城市18所医院的门诊统计，1个月慢性疼痛门诊病人达130，488人。

　　一方面发病率居高不下，另一方面无论是发达国家或发展中国家，距世界卫生组织提出的“让癌痛患者无痛”的号召甚远。2005 年一项国际调查数据显示，疼痛没有得到有效控制的比例在欧洲为40％，日本77％，澳大利亚64％，新西兰60％。病人没有得到良好治疗的障碍在于：对于医生、护士、研究生等的教育不够，政府的健康保健政策常不把疼痛治疗放在优先考虑的地位，每个国家资源的不平均分配，对疼痛治疗的道德和文化的差异。

　　为了正确认识疼痛，早在1979 年世界卫生组织就将疼痛定义为“疼痛是组织损伤或潜在损伤或引起的不愉快感觉，慢性疼痛常伴有心理或精神改变”，“急性疼痛则易引起内分泌、代谢和免疫改变”。这一定义指出，疼痛无论是生理和病理过程所导致的，都与损伤相关，都是对机体的恶性刺激，应该制止。1995年世界疼痛学会提出应将疼痛与心率、血压、呼吸、体温一样列为生命的第五大体征；在2001年亚太地区疼痛论坛上提出消除疼痛是患者的基本权利。在2001年第十届世界疼痛大会上指出慢性疼痛 是一种疾病。2004年世界卫生组织将每年十月十一日定为世界镇痛日。在我国，自1990年即在肿瘤专科开始了疼痛三阶梯止痛治疗项目的全国性教育，近年 来，卫生部和药政管理部门发布了一系列保证正当医疗用药，防止阿片药流弊的文件。属于麻醉亚专科或独立的疼痛门诊、疼痛治疗科纷纷成立，形势看好。但是疼痛治疗是任重而道远的艰巨任务，规范化的治疗一方面需要组织专业团队来实行，也需要加强与政府、病人、家属和媒体的沟通，需要科研临床和教育相结合，形成 社会的共识和合力。

    二、疼痛治疗的新视角  疼 痛是一个损伤过程，恶性的感觉不能帮助病人延长生命，也不是诊断的工具。疼痛治疗的目的是重建感觉疼痛系统和消除疼痛系统的平衡，抑制伤害性刺激，让患者回归正常生活，有助于延长患者生命，对正常的感觉功能并无影响。规范化或优质疼痛处理（good pain management）目的在于消除疼痛，最大的减少药物的不良反应，将心理负担降至最低，并最佳的提高生活质量。由于疼痛的发生涉及到中枢和外周的多模式传感，单一的药物常不能达到完全止痛的目的，并可能带来药物不良反应。联合镇痛（多模式或平衡镇痛）是不同药物（通常是作用机制不同的药物）的相加或协 同作用而增强镇痛作用，又因每种药物的剂量减少，副作用不再同一方向上，而使总不良反应减少。

　　已证实使用药物治疗，75％-80％的癌痛患者和50％-70％的 慢性疼痛患者可以达到止痛的目的。近几年来，认识到①非甾体消炎药（NSAID）类长期应用可伴有威胁生命的器官并发症，即该类药物既有止痛消炎解热的治疗作用，又有消化道出血，血小板功能障碍、肾损害和过敏反应的主要并发症。环氧化酶2（COX2）虽对血小板无作用，但可引起心肌缺血。对乙酰氨基酚是非 酸类的非甾体消炎药，主要作用于环氧化酶3和氧化亚氮，其副作用主要表现在肝脏，加之血浆蛋白结合率低，副作用几乎与所有非甾体类消炎药，曲马多，阿片类 药物不重叠，且很少有药物之间不良反应发生，已成为治疗风湿性关节炎，类风湿性关节炎，慢性疼痛和癌痛的首选一线用药和复合用药。②弱阿片药增大剂量不能成为强阿片药，反而副作用增加明显。在疼痛加重需要从弱阿片药改为强阿片药时，不易滴定剂量，故已很少用于慢性疼痛和癌痛的治疗。③癌痛和慢性疼痛患者的 三阶梯药物治疗原则中的第一阶梯常是宽而低，即用药虽普遍，但只宜短暂使用。第二阶梯药物已被控缓释阿片制剂，如羟考酮，氢吗啡酮，芬太尼制剂和曲马多等代替。④新的第三阶梯药物为侵入性给药，第一线药物为阿片类药物，蛛网膜下腔注射1mg吗啡相当于硬膜外注射10mg吗啡，相当于静注100mg吗啡，相 当于口服300mg吗啡。第二线药物为局部麻醉药。第三线药物为可乐定。⑤神经病理性疼痛是外周和中枢神经损伤后常期或持续的神经冲动导致了脊髓重塑，中枢神经敏化，其表现特征为对阿片类药物抵抗，神经逆向放电，疼痛定位不准确，疼痛过敏和疼痛异常（allodynia），对此类疼痛常需要合并应用抗抑郁药（阿米替林等），抗惊厥药卡马西平、加巴喷丁、普加巴林（pregabaline）或作用于兴奋性氨基酸受体的药（美散酮，氯胺酮或右美沙芬等）。新的三阶梯药物治疗见图1.

    三、合理选择阿片类镇痛药  从 药理角度而言，理想的阿片类药物应具备以下特征：①治疗指数大；②强度和受体特异性高；③无创给药和不依赖于消化道给药（避免阿片类药物与消化道阿片受体大量结合）；④多功能或多重作用模式；⑤无过敏反应；⑥无活性代谢产物；⑦可预知的药代动力学和药效动力学。从临床角度而言，理想的药物应具备的特点包 括：①μ受体高选择性，强效镇痛作用；②给药方式无创，方便；③用药间隔时间长；④峰谷比低，血药浓度稳定；⑤代谢完全，代谢产物无毒副作用；⑥不良反应少，程度轻；⑦起效快。

　　选择一个阿片类药物考虑的因素还应包括：①药物医学②药物临床学③药物遗传学④药物经济学。

   （一）有关医学方面的考虑包括：

    1. 用药历史①过敏史，例如吗啡及其衍生物导致的组胺释放发生率较高；②现用药物的相互作用，例如中枢神经系统的抑制药物，MAOIs（单胺氧化酶抑制剂）， SSRIs（选择性5羟色胺再摄取抑制剂）以及百优解、塞进来昔布、阿米替林、双香豆素等都与吗啡和杜冷丁有共同代谢途径（通过 CYP2D6 代谢），两种药物合用可能导致恶性高血压和不良反应，而芬太尼和美散酮通过CYP3A4代谢，引发不良反应的机会很少。

    2. 疾病史，例如肾功能不全时使用吗啡，活性代谢产物3-葡萄糖醛酸吗啡和6-葡萄糖醛酸吗啡可能蓄积导致肌痉挛，镇静并可能加重肾损害。肝病导致药物动力学发生改变。患呼吸系统疾病时对阿片类药物特别敏感。中枢系统疾病和同时使用镇静药，可能加重阿片类药物的呼吸抑制。阿片类的呼吸抑制主要表现为呼吸减慢， 中枢对二氧化碳的刺激不敏感。除便秘外，所有阿片类药的副作用都是快速耐受的，可在1-2周内自动消失。精神依赖很少发生在使用控缓释剂型的患者。

   （二）药物临床学方面的考虑

    1.患者感受，偏爱和选择  患 者可能基于以往经验和用药体会更偏爱某种方式的给药，包括选择口服制剂，透皮贴剂或粘膜制剂；但总的来讲，能保持最低峰谷比的控释长效药物因副作用小，治疗效果稳定，优于速释短效药物。经皮和经粘膜给药因为阿片类药物不首先与胃肠道阿片受体结合，避免或减少了外周副作用，是不亚于或优于口服给药的阿片类药 物用药途径，而其他无创给药方法，如直肠给药则病人的依从性较低。

    2.疗效和副作用  疗效应包括疼痛的减轻和功能改善（包括睡眠、情感、工作能力等）两方面情况。阿片类的共同不良反应包括便秘、恶心、呕吐、镇静、缩瞳、尿潴留、瘙痒、出汗、共济失调、耐受性及依赖性。

众 多临床研究表明，芬太尼透皮贴剂、硫酸吗啡控释片和羟考酮控释片的镇痛效果没有显著区别，芬太尼透皮贴剂和羟考酮控释片的血药浓度峰谷波动低于吗啡控释片。有临床实验显示吗啡组的呕吐发生率高于羟考酮组，而羟考酮的便秘发生率较高，芬太尼透皮贴剂的便秘发生率明显低于羟考酮和吗啡。

    3.主要给药方式  口 服给药有一日一次的控释硫酸吗啡（Avinza，Organon）、缓释氢吗啡酮（Jurnista）；一日两次的缓释硫酸吗啡（美施康定）、盐酸羟考酮控释片（奥施康定）和曲马多（舒敏或奇曼丁）；一日三到四次的硫酸吗啡和盐酸吗啡即释片。透皮贴剂多瑞吉（芬太尼透皮贴剂）和丁丙诺啡贴剂 （Transtec）可三天一次使用，前者是癌痛和慢性重度疼痛的一线维持药物。

   （三）药物基因学考虑  疼 痛患者对阿片类药物的敏感度不同，临床上常有以下情况发生，某个患者使用某种大剂量阿片类药物镇痛不足，但换用另外一种药物后，中等剂量或小剂量即可充分镇痛；有的患者痛阈非常高，而另外一些患者痛阈则很低。上述现象的发生可能和人体基因的差异，包括在用药过程中发生基因突变有关。

细胞色素P-450基因的亚型可分为慢代谢和快代谢两种类型。CYP2D6途径慢代谢者将可待因转化成吗啡不充分，而快代谢者则可充分转化吗啡。未来可能根据不同基因分型和对阿片受体特异性选择性选择不同的阿片药物。

阿片轮转是指为达到更好的止痛疗效以及减少不良反应而进行的用一种阿片药物替换另一种阿片类药物的方法，也可选择不同药物的不同给药途径。

   （四）药物经济学考虑  获得最大的效应/价格比例是基本的医学原则，应考虑自付，配付和保险的限制。直接费用，不良反应减少所带来的间接费用减低，住院和非住院的开支都应列入比较。

四、镇痛药物的新进展  近 十余年来，没有新的、突破性的药物进入3期临床，按药物的剂型研究有很大的进展。在慢性疼痛和癌性疼痛当中使用较新的药物有抗癫痫药加巴喷丁（Gabapentin）和普加巴林，主要用于带状疱疹后神经痛和糖尿病后神经痛，利多卡因贴剂和辣椒素贴剂。抗惊厥药度洛西汀，主要用于糖尿病后神经痛。

   （一）曲马多和对乙酰氨基酚合剂  曲马多具有阿片样作用，曲马多及其代谢产物可与阿片受体相结合，其结合率相当于吗啡的1/6000，同时曲马多还有抑制去甲基肾上腺素和5羟色胺再摄取的作用，分析认为其40％的镇痛作用是通过与阿片受体结合达到的，40％是通过α2肾 上腺素能受体，与5羟色胺的协同作用约占镇痛作用的20％。对乙酰氨基酚既可能抑制中枢部位前列腺素生成，又可能具有氧化亚氮机制，两样组成的合药具有镇 痛协同和副作用因单药剂量减低而减轻的优点，已证明对乙酰氨基酚和曲马多的剂量比为1/8-12可发挥协同作用，剂量在此比例之外，仅发挥相加作用。

该药（及通安）口服后17分钟快速起效，维持作用可达6-8小时。同样在镇痛领域，可待因，双氢可待因和羟考酮等也有与对乙酰氨基酚的合剂，主要用于牙痛、月经痛、骨折痛和小手术后疼痛的止痛。

   （二）OROS氢吗啡酮和硫酸吗啡控释片  一 日一次的硫酸吗啡控释片可采用推拉式渗透泵的OROS氢吗啡酮都可达到较精确、平稳、可控的药物吸收，减低即释药物的峰谷效应。OROS氢吗啡酮被包在一 个坚硬的外壳中，无法通过咬碎接触到药物，因为释药口细小和悬液的粘度高，很难用针头或口吸的方法达到滥用的目的，该药口服后渗透性的推拉成份迅速膨胀，将药物缓缓自释放口排出。

   （三）口腔粘膜或电离子透入PCA芬太尼制剂  利 用口腔粘膜大量的表面积和有丰富的血管，高渗透性，恒定的温度将枸椽酸芬太尼制成不同水果味的棒棒糖制剂，每剂制剂含200ug芬太尼，口腔含化后可发挥 迅速和稳定的止痛作用，该制剂已成功地应用于小儿术后痛和慢性疼痛爆发痛。电离子透入病人自控（PCA）芬太尼给药方法是第一个无创的自控式疼痛贴剂，将 贴剂置于前胸或上臂的部分，按压控释键，每次释药40ug，每小时最多可6次给药，每贴给药不超过80次，然后自动失活，临床验证其止痛效果和静脉PCA 吗啡相当，安全性和耐受性均好。

　 （四）减低阿片类药副作用的药物  超 低剂量的纳洛酮（低于0.05mg静注）或纳曲酮因作用在不同的G蛋白，不影响阿片类药物的止痛作用，反而可以减低阿片类药物的副作用，包括呼吸抑制、瘙 痒、尿潴留、恶心呕吐等。胃肠道不吸收的外周阿片拮抗剂去甲纳曲酮，口服后可将胃肠道的阿片药物拮抗，达到减低外周副作用，主要是便秘和恶心呕吐副作用的效应。超低剂量阿片药拮抗剂与不同阿片类药物合用的疗效和安全性仍有待进一步研究。