The Use of Dextromenthorphan in Pain Management<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

Guolin Wang, MD
Department of Anesthesia, Tianjin Medical University Hospital, Tianjin 300052

ABSTRACT

　　To review and describe the basic research and clinical use of dextromethorphan, a NMDA receptor atagonist, in pain management, including acute, chronic and neuropathic pains.
　　Corresponding author: Guolin Wang, MD.
　　E-mail Address: wang_guolin@hotmail.com

　　传统的用于急性或慢性疼痛治疗药物主要为阿片类镇痛药或复合应用NSAID类药物。但所有阿片类药均存在呼吸、循环抑制作用，还可能导致过度镇静；而NSAID类药物则不同程度加重出血倾向，并可能对肾功能产生损害。最近的动物实验及人体研究表明NMDA受体阻滞剂具有缓解躯体性或神经源性疼痛的作用，作用机制为阻滞外周伤害性刺激通过 A_δ 和  C纤维向中枢神经系统传播。右美沙芬（Dextromethmorphan，DM）为一低亲和力性、非特异性NMDA受体拮抗剂，临床一直用于镇咳。本文就其镇痛机制及应用作一综述。

一、兴奋性氨基酸和NMDA受体的疼痛调节作用
　　近几年，许多学者对兴奋性氨基酸（EAA），如谷氨酸、天门冬氨酸，在疼痛调节中的作用（通过脊髓等中枢神经系统上行激动系统）作了大量研究：刺激位于脊髓背角（对疼痛具有修饰、传递作用的部位）的NMDA受体（脊髓内给予谷氨酸），可导致对伤害性刺激的反应增强，使痛阈降低；而给予NMDA受体阻滞剂（苯环利定）则阻滞这种反应。
　　急性组织损伤后，在神经末梢产生动作电位，沿A_δ和C纤维向脊髓背角传导，引起许多肽类物质释放，包括EAA。EAA激活位于突触内的NMDA受体，然后刺激疼痛感知神经元，使伤害性刺激的感知产生上扬（wind up）或放大。这一现象一旦产生，可持续存在至即使疼痛刺激终止后。

二、右美沙芬的神经药理学机制
　　右美沙芬和左啡诺为人工合成的吗啡类药物的替代品，是可待因的D-同分异构体，与L-型同分异构体不同，其对阿片受体无作用，而具有特殊的中枢镇咳作用。与吗啡不同，该作用不能被纳洛酮拮抗。因此，即使应用剂量达1mg?kg^-1?d^-1，也不会产生阿片样呼吸抑制、血液动力学改变和组胺释放等副作用。
　　NMDA受体拮抗剂与其受体结合，导致受体Ca²⁺通道发生改变。正常时Ca²⁺通道激活引起NMDA受体介导的神经元放电，如这一情况持续存在，可导致对伤害性刺激的反应增强，即上扬现象，或产生继发性疼痛。与其他的NMDA受体拮抗剂不同，DM能广泛与中枢神经系统的NMDA受体结合而产生作用。DM除可减少NMDA受体Ca²⁺的内流外，还可调节电压依赖性Ca²⁺通道的激活（正常时由细胞外高浓度钾所激活）。
　　动物及临床研究还显示：DM还能用于与神经元兴奋性相关的疾病所引起的不适，如顽固性惊厥、巴金森病，但应用时间应达到3w至3m。而单次应用对皮层运动的兴奋性抑制作用不明显。
　　DM在肝脏代谢成右啡烷，也是一很强的NMDA受体的拮抗剂。其副作用主要通过其代谢产物作用于苯环利定受体部位而产生，而不是由于DM本身的作用。

三、DM在镇痛中的作用
　　镇痛的原则是利用尽可能少的阿片类药，既能产生满意的镇痛，又能尽可能减少其心理和生理的依赖性。此外，保证良好、完善的术后镇痛的同时，还必须考虑尽量减小对血液动力学和呼吸的影响。由于持续性NMDA受体激活可使中枢对疼痛敏感性增高，产生继发性疼痛。因此，良好的疼痛控制还必须考虑到对原发性疼痛感受的控制和防止急性痛变成慢性痛。预先镇痛的概念便是在手术前给予阿片类药或NMDA受拮抗剂而发挥作用。研究证实，这种给药方法能减少术后镇痛药的需要量。由于继发性疼痛会给病人会带来不良影响，尤其是对心脏产生有害影响。因此，术前给予DM对病人术后恢复有利。另外，DM可以口服，从而在应用上比氯胺酮更加方便。
　　由此可见，DM本身并不具有抗伤害作用，但可抑制中枢敏化，因此使原发痛和继发痛得以缓解。
　　1. DM在急性疼痛中的作用
　　大量的研究主要集中于术前口服DM，观察术后阿片类药的消耗量。Kawamata等的研究表明，在扁桃腺手术全麻前60min口服30~45mgDM（为镇咳的常用剂量），可明显减轻术后疼痛的程度，包括在吞咽时产生的疼痛；还可减少术后镇痛药的需要量。Henderson等人研究表明，对子宫切除术病人术前晚上应用40mgDM，术后48h内每天口服3次，镇痛效果明显，且副作用少。研究还显示，于切皮前给予静脉5mgDM，较切皮后应用效果更好。静脉或肌注的血浆药物浓度较口服高，原因为口服DM的生物利用度较低（约10%）。Wu等的研究显示，切皮前肌注40mgDM，较切皮后应用术后48h节约吗啡的作用更加明显，而两种给药方式均较不用DM组镇痛效果明显。Chia等采用双盲对照研究表明，全麻诱导前给予DM 5mg•kg^-1，较对照组术后镇痛吗啡需要量明显减少，从而证实其具有预先镇痛和节约吗啡的效果。
　　Weinbroum等最近研究显示，术前应用60～90mgDM于下腹部手术病人，具有明显的节约吗啡作用。另外，N₂O的应用，由于具有阻滞中枢痛敏作用，从而可加强DM作用。
　　但也有研究表明，给予0.5～1.0mg•kg^-1DM并不能减轻疼痛或减少阿片类药物的用量。Grace认为，DM应与阿片类药物同时应用才能体现出明显作用。Wong等认为DM剂量太小时由于其生物利用度低而不能表现出明显的镇痛效果。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

2. DM在慢性疼痛或神经源性疼痛的作用
 　　目前，对NMDA受体拮抗剂在慢性疼痛中的神经药理作用的了解不多。其他具有神经药理活性的药物，包括钠通道阻滞剂、阿片类、抗抑郁药等，有一定作用，但副作用较明显。临床研究表明，氯胺酮不仅未能表现出明显的神经源性疼痛的镇痛作用，副作用明显，包括幻觉和意识状态改变等。而Elliot等研究表明，DM可呈剂量依赖性抑制福尔马林所致的脊髓c-fos mRNA的表达。在结扎坐骨神经致痛大鼠，脊髓给予DM可抑制热诱发的痛觉过敏。另外，DM的治疗窗较宽，从而能安全地较长时间应用。
　　一些采用双盲法研究人的慢性或神经源性疼痛给予DM显示效果不显著，其原因可能与下列因素有关：病人的样本数量较小，或由于副作用使病人退出实验，后者由于用药剂量过大，超过临床剂量而导致明显的副作用。McQuay等比较了给予慢性神经源性疼痛病人应用DM40～80mg•d^-1,10天，与空白对照组相比，疼痛缓解效果不明显。对疱疹后疼痛的病人应用大剂量DM（45～125 mg•d^-1），7～14天，对一些病人并不能明显使疼痛得以缓解。一组糖尿病所致神经源性疼痛在第一周给予152 mg•d^-1，然后逐渐增加，第六周达381mg•d^-1，仅有24%的病人能缓解疼痛。因此，学者们认为：NMDA受体拮抗剂能够阻滞伤害性刺激所致神经性痛敏，如糖尿病性神经病变，但不能阻滞已经存在痛性伤害，如疱疹后神经痛。但Klepstad等报告了一例严重疱疹后疼痛的病人4年应用氯胺酮治疗取得良好疗效，此外，该病人口服DM后也取得良好的疼痛缓解效果。

　　3. DM在疼痛治疗中的副作用
　　与其他NMDA受体拮抗剂相比，DM由于与NMDA受体的亲和力较低，从而副作用较少。许多研究表明，临床剂量的DM（45~90mg•d^-1）不会表现出明显副作用。其副作用主要为胃肠道和中枢神经系统，且为可耐受性。
　　一般认为，所用剂量超过5mg•kg^-1•d^-1,或血浆浓度>400ng•ml^-1,或脑内浓度>6000ng•g^-1,则可表现出明显副作用。另外，如其活性代谢产物右啡烷在血浆或脑内浓度过高也可产生明显副作用。副作用的发生男性占45%，而女性占55%。26~40岁副作用发生率最高。研究还表明，长时间应用造成的可能体内积聚并不是导致其副作用的主要原因。应用于神经源性疼痛的病人，副作用主要为恶心、呕吐、眩晕、潮热、瞌睡、烧心、头疼，但极少发生呼吸抑制或出现新的疼痛。由此可见，不主张对慢性疼痛的病人单独使用DM。
　　结论：动物及临床研究显示：NMDA受体拮抗剂可用作多方式镇痛（multi-modal）治疗的一部分，尤其主张用于急性疼痛。口服30~90mgDM可降低痛敏感性，并可减少其他镇痛药的需要量，同时，副作用很少。所需进一步研究领域包括：对各种不同类型疼痛效果；理想的有效剂量；对急或慢性疼痛的安全治疗时间。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

参考文献
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