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Cytokines and biotrauma in ventilator-induced lung injury

李宛霞 综述 王瑞兰 审校

南昌大学第二附属医院 330006

<?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />Second Hospital Affiliated to Nanchang University， Nanchang，330006

Abstract

　　Mechanical ventilation may upregulate pulmonary cytokines production in both previously healthy and diseased lungs，which may result in an inflammatory reaction aggravating lung injury. This inflammatory reaction is not confined to the lungs but also has its effects on distal end-organs and leads to multiple organ dysfunction syndrome（MODS）.Cytokines play a crucial role in signalling between inflammatory cells and recruiting leucocytes to the lung. Cytokines are good surrogate endpoints in exploring the pathogenesis and pathophysiology of ventilator-induced lung injury（VILI）in both experimental and clinical studies.

　　Key words：cytokine，mechanical ventilation，ventilator-induced lung injury，biotrauma

　　机械通气是ICU治疗的基础。尽管机械通气有生命支持的作用，但不良的通气策略也能导致健康肺和病肺的严重损伤。1974年，Webb^[1]证实高气道峰压通气可以引起严重肺水肿、肺泡破坏、毛细血管渗漏以及死亡率增加，决定性的因素是吸气末容量而非吸气末压力，即容积伤。随后的研究表明，即使在低吸气压力和低吸气潮气量通气时，肺泡周期性的开放与关闭也使张力和剪切力增加，导致肺损伤和肺表面活性物质功能障碍。但这种萎陷伤能被增加的呼气末正压所减轻，其意义超过了伴随的吸气压力的升高^[2]。近年来研究显示，机械通气诱导肺内细胞因子的产生，导致炎症反应，加重肺损伤，称为生物伤。这种炎症反应不仅局限于肺部，还释放入血，累及远隔器官，引起多器官功能障碍综合征（MODS）。

　　本文就细胞因子在呼吸机相关性肺损伤（VILI）中的作用综述如下。

　　1.机械通气的炎症反应

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　　机械通气的炎症反应是细胞因子起重要作用的复杂过程。细胞因子是低分子量的水溶性蛋白，由支气管、细支气管、肺泡上皮细胞，肺巨噬细胞和中性粒细胞等产生^[3]，在炎性细胞中传导信号。促炎细胞因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8和抗炎细胞因子如IL-10之间的平衡影响着机体的免疫功能^[4]。某些细胞因子有天然的拮抗剂，如IL-1ra。在机械通气开始的数分钟内，TNF-α、IL-1诱导NF-κB激活，最终导致多形核白细胞（PMNs）和其他免疫活性细胞的活化和释放。中性粒细胞主要是由CXC驱化因子和IL-8激活并向肺部募集。然而，滴入LTB4趋化因子引起PMNs的募集并不导致肺损伤^[5]，这就提示，细胞因子是激活PMNs、介导肺损伤不可缺少的因素。在生物伤中，中性粒细胞的激活和趋化是非常重要的。使用PMN衰竭的动物模型显示，VILI损伤程度显著减轻。在成人急性肺损伤（ALI）和新生儿慢性肺病（CLD）中，中性粒细胞呈现出凋亡延迟。与之相反的是，肺上皮细胞和其他终末器官细胞呈现出凋亡增强^[6]。培育ARDS患者和健康对照者肺泡灌洗液中PMNs，前者PMNs凋亡延迟。促炎细胞因子如IL-8和IL-2参与了中性粒细胞凋亡延迟的过程^[7]。此外，ARDS病死者的肺泡灌洗液中的粒细胞集落刺激因子和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、可溶性Fas配体水平浓度显著高于存活者。Fas、Fas配体和半胱天冬酶-3在ARDS患者的肺泡壁浓上的分布明显高于非ARDS患者。给实验动物模型注入可溶性重组人类Fas可加速肺泡细胞凋亡，加重肺损伤^[8]。

　　细胞因子和表面活性物质之间的关系也参与了VILI的的病理生理过程。肺泡表面活性物质的功能紊乱或缺乏是肺损伤的重要标志。细胞因子如TNF-α和IL-1能够直接地或者间接地引起肺泡通透性的增加，肺泡蛋白渗漏增多，从而导致肺泡表面活性物质功能障碍^[9]。

　　2.机械力传导机制

　　机械力传导机制是机械通气引起细胞因子释放的机制之一。跨膜受体如整合素、张力敏感性阳离子通道和细胞骨架本身可以感受机械力刺激，通过丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）介导，激活基因转录，引起细胞因子的释放^[10]。在体外牵张实验或在离体和活体大潮气量

　　机械通气实验中，大多数肺泡细胞均能产生促炎因子和抗炎因子如TNF-α、IL-1β、IL-1、IL-6、IL-8和IL-10^[11.12]。损伤性的机械通气可以引起c-fos基因的上调，进而激活细胞因子合成的增加、环加氧酶的产生增多和细胞粘附分子（ICAM）-I的表达增多^[13]。NF-κB是一种DNA结合蛋白，在细胞因子的调节及炎症反应中作为共同的信使发挥了中心作用。在实验模型中，阻断NF-κB，可以减轻VILI^[14]。然而，其在机械力传导中确切的作用机制还未完全阐明。

　　3.移位和失分隔作用

　　除了机械力传导机制，直接损伤还可以引起肺泡细胞完整性的破坏，导致细胞内的细胞因子释放入肺间质、肺泡腔和血循环^[15]。Haitsma等人的研究发现，对健康动物进行0 PEEP的机械通气，从气管内滴注脂多糖（LPS），可以引起局部和血浆TNF-α浓度升高。同样地，从腹膜内注射脂多糖也可以引起肺泡灌洗液中TNF-α水平升高^[16]。

　　4.VILI与细胞因子

　　动物研究认为，周期性的过度牵张可以增加肺泡IL-8和巨噬细胞炎性蛋白（MIP-2）的浓度。MIP-2是重要的中性粒细胞趋化因子，在VILI中发挥重要作用。中性粒细胞的缺失减弱了肺内IL-8的浸润，减轻了的VILI损伤程度^[14]。发生VILI时，中性粒细胞移位后首先在肺泡腔内激活。进一步的损伤部分地由肺组织表面CXC趋化因子受体2的配体和中性粒细胞表面受体接合所介导^[17]。

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其他的促炎因子如IL-1β和IL-6在大多数而非所有的研究中呈升高表现。在肺灌洗模型中，重组IL-1受体拮抗剂可以减少中性粒细胞的募集^[18]。TNF-α在VILI中的作用仍有争议。对表面活性物质缺乏、ALI的模型和脓毒症模型机械通气后，TNF-α水平均升高。但在健康肺模型中，TNF-α水平不会都升高。气管内滴注抗TNF-α抗体，可以减轻健康肺或是损伤肺的VILI^[19]。然而，缺乏TNF-α受体的大鼠并未减轻VILI。总之，大多数研究表明，在接受大潮气量、0 PEEP或接受损伤性策略如高氧浓度的机械通气时^[20]，细胞因子的水平显著增高。促炎因子的水平和肺组织的病理损伤程度一致。损伤肺比健康肺更易起VILI。

　　短期及长期的临床研究均表明机械通气可以影响肺内细胞因子的水平。Stuber等人发现，把ARDS患者潮气量从6 ml/kg增加到12ml/kg仅通气1小时，肺泡灌洗液和血浆中的细胞因子浓度升高^[21]。这些结果与Ranieri等人^[22]及ARDS合作网^[23]的研究结果一致，低潮气量通气患者，肺泡灌洗液和血浆中IL-6水平较低。与动物实验研究相一致的是，损伤肺更易引起VILI。Wrige等人发现，对择期手术患者健康肺组织通气后，潮气量15ml/kg和6ml/kg并未引起细胞因子水平的差异^[24]。

　　在成人与婴儿的纵向研究中，促炎因子水平的升高均会加重肺损伤，导致更差的预后，进而支持了VILI是由细胞因子介导的生物伤^[25-27]。

　　5.细胞因子和多器官功能障碍综合征

　　ARDS患者血液中高细胞因子水平是由肺部引起的，因此，生物伤不仅局限于肺部，还可引起全身炎症反应综合征（SIRS）^[27]和远隔器官的细胞凋亡^[6]，导致MODS。这就解释了接受机械通气的大多数ARDS患者是死于MODS而不是死于呼吸衰竭的现象。机械通气引起全身细胞因子水平的升高和随后的MODS是相关^[27.28]。数个研究均发现，大潮气量通气会引起细胞因子水平升高并和MODS的发展相关，持续升高的细胞因子水平导致ARDS患者预后不良。此外，促成MODS发展的另一个重要机制是，机械通气增强了肺部细菌的播散，促使细菌及内毒素从肺泡移入血。由于有大量炎症因子的存在，ARDS患者肺泡灌洗液中的细菌的增殖能力增强。Kanangat等人发现，LPS诱导细胞因子的产生减弱了单核巨噬细胞的灭菌能力^[29]。这就强烈支持了持续的局部炎症反应可以导致呼吸机相关性肺炎（VAP）的理论。体外实验研究表明，皮质激素可以阻断高促炎细胞因子所导致的高细菌增殖能力^[30]。如果得到进一步的证实，对特定的患者就可以采取新的策略阻断VAP的发生。

结　语

越来越多的证据表明，机械通气可以致敏免疫系统，进而增加肺对机械通气的敏感性，诱导炎症反应的发生，加重病肺的损伤。细胞因子在导致VILI及其他并发症如VAP 、MODS等复杂的过程中发挥了重要作用。

参考文献

1. Webb HH，Tierney DF. Experimental pulmonary edema due to intermittent positive pressure ventilation with high inflation pressures. Protection by positive end-expiratory pressure[J] Am Rev Respir Dis 1974；110（5）：556-565.

2. Colmenero-Ruiz M，Fernandez-Mondejar E，Fernandez-Sacristan MA，et al. PEEP and low tidal volume ventilation reduce lung water in porcine pulmonary edema[J]. Am J Respir Crit Care Med 1997；155（3）：964-970.

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29. Kanangat S，Meduri GU，Tolley EA，et al. Effects of cytokines and endotoxin on the intracellular growth of bacteria[J]. Infect Immun 1999；67（6）：2834-2840.

30. Meduri GU，Kanangat S，Bronze M，et al. Effects of methylprednisolone on intracellular bacterial growth[J]. Clin Diagn Lab Immunol 2001；8（6）：1156-1163.