胆碱能抗炎通路与针刺足三里穴的抗炎作用

时间：2010-08-23 17:16:29 来源：作者：

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Cholinergic Anti－inflammatory Pathway and Anti－inflammatory Effects of Acupuncturing Zusanli Points

苏跃综述许绍发审校

北京市结核病胸部肿瘤研究所麻醉科，北京 101149

Yue SU and Shao－fa Xu

Department of Anesthesiology，<?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />Beijing Tuberculosis and Thoracic Tumor Research Institute，Beijing 101149，China

ABSTRACT

　　The central nervous system can regulate the peripheral immune cells via the efferent vagus nerve. This neural modulatory pathway，termed "cholinergic anti－inflammatory pathway"，may provide a new visual angle to illuminate the immune modulatory mechanism of acupuncture. It is possible that the anti－inflammatory effects of acupuncturing classical zusanli points contacts with the excitement of vagus nervous system.

　　Key words：Cholinergic anti－inflammatory pathway；Vagus nerve；Acupuncture；Zusanli；Inflammation.

　　机体在遭受免疫刺激后会激发炎症反应，通过炎性充血、渗出，稀释、包围和杀伤损伤因子，同时通过炎性增生使损伤组织得以修复。适度的炎症反应是机体重要防御机制之一。但是炎症反应的持续放大失控，会带来严重的自我破坏，使局部组织器官结构功能受损加重，甚至引发播散性炎症细胞活化，促炎介质释放入血，继而远隔组织器官损伤，甚至导致休克和死亡^[1，2]。很多疾病都包含着共同的炎症过度的病理损伤过程，因此，抑制过度炎症，调节免疫功能，日益受到人们的重视。

　　胆碱能抗炎通路是新近发现的神经－免疫调节通路。它的激活可以有效地减少多种促炎因子的释放，对全身和局部炎症均具有明显的抑制作用，为调节细胞免疫功能和炎症反应提供了可能的有利途径。

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　　针刺穴位的免疫调理作用早已得到人们的广泛共识，在临床上可辅助治疗某些免疫性疾病，如哮喘、过敏性鼻炎、炎症性肠病和风湿性关节炎等^[3]。其中针刺足三里穴已被众多实验证明具有抑制促炎因子的生成和提高抗炎因子水平的作用，但其作用始终无法从结构和功能上有深入的了解。胆碱能抗炎通路的发现可能有助于阐明针刺足三里穴抗击炎症的作用机制，同时针刺也可能为进一步研究胆碱能抗炎通路寻求临床有效的抗炎治疗途径提供新的思路。

　　一、胆碱能抗炎通路概述

　　Borovikova等^[4]研究发现，致病菌入侵时，体内的迷走神经及其递质乙酰胆碱（acetylcholine，ACh）与免疫系统相互作用，参与抗炎，并将之命名为“胆碱能抗炎通路（cholinergic anti－inflammatory pathway，CAP）”。它可以被看作是一种神经免疫调节机制，当中枢收到机体受某种免疫刺激的信息后，就将信号投射到各迷走神经核团，激活传出迷走神经纤维，引起外周神经末梢释放ACh，与免疫细胞上具有α7亚单位的N型ACh受体结合，通过细胞内信号传导途径抑制促炎因子的释放，调控炎症反应^[5]。

　　很多研究发现，胆碱能抗炎通路中的神经递质ACh能够在体内或体外抑制炎症反应时促炎介质的释放。Borovikova等^[4]在体外实验中观察到ACh或其他拟胆碱药，可抑制内毒素刺激引起的巨噬细胞大量释放TNF－α、IL－1和IL－6，但ACh加入前后TNF－α、IL－1和IL－6 mRNA的表达无明显变化。用抗人单克隆抗体标记巨噬细胞，可观察到ACh抑制促炎因子转录后蛋白质的合成，说明ACh的抗炎靶点是作用于蛋白水平，而非转录水平。

　　还有研究表明，直接电刺激传出迷走神经可以抑制实验动物模型全身或局部炎症反应，降低血清及组织中多种促炎因子的水平，同时使体内抗炎激素和细胞因子释放增加；而切断迷走神经将会导致实验动物对炎症刺激更加敏感。Borovikova等^[4]在内毒素休克大鼠模型中，直接刺激该神经可降低血TNF－α含量，同时使抗炎激素和细胞因子释放增加，阻止血压的持续下降，减缓内毒素引起的低血压性休克的发生时相。若切断迷走神经，则明显加重TNF－α对炎症刺激的反应，使动物对内毒素的致死效应更加敏感。Bernik等^[6]以电刺激迷走神经能减少缺血再灌注损伤所导致的全血TNF升高，抑制心脏和肝脏TNF－α生成，缓解缺血再灌注引起的休克。Ustinova等^[7]观察到心肌缺血再灌注期间，心迷走神经活动增强；反复刺激迷走神经可明显减轻再灌注期间氧自由基损伤，降低无氧代谢，减轻酸中毒对心肌的损害。电刺激迷走神经还可有效地抑制内毒素血症动物心脏TNF的生成^[8]；切断该神经则使心肌的TNF－α水平显著升高，炎性损伤加重^[9]。电刺激迷走神经能显著降低内毒素血症大鼠肝组织中TNF－α和血浆中丙氨酸氨基转移酶的含量^[10]，抑制失血性休克时肝脏NF－kB的产生，同样可使内毒素血症大鼠肺组织中TNF－α等促炎因子释放减少，对急性肺损伤有保护作用^[11]。研究还表明烟碱对结肠炎也有一定的治疗作用。吸烟人群结肠炎患者的结肠粘膜致炎因子明显低于不吸烟患者，提示胆碱能抗炎通路也可以抑制肠道炎症。对外周局部炎症，传出迷走神经也具有调节作用。如电刺激迷走神经末梢可以抑制实验动物爪部的炎性水肿^[12]。这些实验结论证明胆碱能抗炎通路具有确切的免疫调节和抑制炎症反应的作用。

　　二、针刺足三里穴的抗炎作用

　　针刺疗法调节免疫功能以辅助治疗炎性疾病已广泛存在于临床。例如，针灸施治可以降低哮喘患者血浆中TNF的水平^[13]；增加过敏性鼻炎病人全血抗炎因子IL－10的含量^[14]；还可明显降低风湿性关节炎患者IL－2水平^[15]。

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　　足三里穴是针刺疗法调节免疫功能的重要穴位。它是“足阳明胃经”的主要穴位之一，具有调理脾胃、补中益气、通经活络、疏风化湿、扶正祛邪之功能。现代医学研究证实，针灸刺激足三里穴，可使胃肠蠕动有力而规律，并能提高多种消化酶的活力，增进食欲，帮助消化；在神经系统方面，可促进脑细胞机能的恢复，提高大脑皮层细胞的工作能力；在循环系统、血液系统方面，可以改善心功能，调节心律，增加红细胞、白细胞、血色素和血糖量；在内分泌系统方面，对垂体－肾上腺皮质系统功能有双向性良性调节作用，提高机体防御疾病的能力。

　　此外，很多实验证明，针刺足三里穴可以调节免疫功能，有效地抗击炎症反应。电针“足三里”穴对关节炎大鼠的慢性炎症具有良好的抗炎效应，能够抑制组织中IL－1β、TNF－α的高表达以及NF－kB的活性，并可能由此改善局部组织的细胞凋亡异常，抑制局部组织的增生，从而减轻局部组织的炎症、水肿等症状^[16－19]。同时，针刺“足三里穴”也可降低关节炎大鼠血清中TNF、IL－1的含量^[16]；抑制炎症痛大鼠中脑导水管周围灰质IL－1RI mRNA表达^[20]；下调脑缺血再灌注大鼠组织或血清中MPO、TNF－α、IL－1β、IL－6水平，减少其外周血白细胞数量，同时抑制脑组织自由基生成，对脑缺血再灌注损伤有显著的保护作用^[21，22]；对术后早期炎症性肠梗阻也具有免疫调节的辅助治疗作用^[23]。

　　三、针刺足三里穴的抗炎作用与胆碱能抗炎通路的联系

　　针刺足三里穴调节免疫功能，抑制炎症反应的作用机制至今还不是很明确，既往认为其调控机制可能与其穴位的组织结构密切相关。足三里穴区微血管分支、神经分支及淋巴管分支十分丰富，而针灸刺激可使穴区微血管灌注量增加、神经及淋巴管的血液运行改善、功能增强，神经末梢兴奋性增高，其或通过神经，或通过血液、淋巴液最终都启动神经－内分泌－免疫网络而对机体进行调整，从而实现针灸的神经－内分泌－免疫网络的整体调节。而近来有一些实验明确显示，针刺足三里穴的抗炎作用与胆碱能抗炎通路存在联系，这可能为阐明针刺穴位的免疫调节作用提供基础。

　　有报道表明，针刺动物的“足三里^[24，25]穴”可引起迷走神经兴奋，明显降低急性炎症性内脏痛大鼠的疼痛积分，推迟疼痛高峰时间。通过电针刺激“足三里”可影响迷走神经传出纤维，从而改变健康家兔体表胃电图和17肽胃泌素的水平^[26]。此外，电针刺激“足三里”等穴位还可激活c－fos基因（神经活动标志）和P物质在中枢迷走神经相关核团中的表达^[25，27]。以上研究从中枢和外周神经及靶器官的变化方面证实了电针刺激足三里穴能兴奋传出迷走神经，因此它可能具有激活胆碱能抗炎通路的潜能。

　　有进一步的实验证明^[28]，电针刺激“足三里穴”使失血性休克大鼠血压迅速回升，动脉血乳酸值明显下降，而且生存时间显著延长，存活率提高。但若将动物的双侧迷走神经离断，上述抗休克作用完全消失，说明这种抗休克作用依赖于迷走神经的完整性。此外，电针刺激前应用M型胆碱能受体特异性拮抗剂阿托品，对上述休克保护效应并无影响，说明足三里穴的这种作用不是由M受体介导的；而应用N型胆碱能受体拮抗剂六烃季胺则完全抵消上述保护效应，证明足三里穴的这种作用是由N型胆碱能受体介导实现的。这种抗休克效应同样会被N型受体α7亚单位拮抗剂α－BGT所抑制。由此可见，针刺足三里穴的抗失血性休克作用与传出迷走神经有关，并且主要由N型受体α7亚单位来介导，这就进一步说明针刺足三里穴与胆碱能抗炎通路之间存在密切联系。