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　　跟骨癌痛模型：Sarlak等^[4]和Wacnik等^[5]均成功复制出跟癌性骨痛模型，但后者研究得更深入。Wacnik等将溶骨纤维肉瘤细胞NCTC2472纤维肉瘤细胞注入小鼠后爪跟骨周围，在接种肿瘤细胞2～3周后实验小鼠患瘤侧肢体表现出负重减少、握力降低、机械性痛觉超敏及冷痛觉过敏，疼痛程度与骨质破坏程度密切相关，与临床癌症痛表现出相似特征，而在植入黑色素瘤细胞或相同大小石蜡块小鼠则未发现骨破坏和痛敏现象。该模型的优点在于能定量分析肿瘤与神经相互作用的行为学、神经化学、电生理学结果。

　　胫骨癌痛模型：Medhurst等^[6]在SD大鼠胫骨内接种同系乳腺癌细胞，成功建立大鼠骨癌痛模型，在第10～14天发现其胫骨分界处骨皮质和骨小梁有广泛损害，第20天这种损害危及到胫骨的完整性，并且模型大鼠也表现出后肢负重减少、机械性痛觉过敏和痛觉超敏等疼痛相关行为，同时患癌侧脊髓相关节段GFAP染色增加表明可能涉及到星形胶质细胞的变化。有学者^[9]认为该大鼠胫骨癌症痛模型可视为转移性骨癌痛模型，其手术操作简便，测痛方法成熟，由于乳腺癌、肺癌、卵巢癌及前列腺癌等骨转移发生率都很高，故转移性骨癌痛较原发性骨癌痛具有更大的研究价值。笔者所在的课题组将MADB－106大鼠乳腺癌细胞接种到大鼠胫骨上段骨髓腔内，之后用374200－002型接触刺激仪和BME－410A型辐射热测痛仪分别检测动物痛阈变化，以及用放射学和组织学方法观测其术后骨质破坏情况，结果表明，大鼠术后第14天左右开始出现机械性痛觉超敏和辐射热痛觉过敏，术后第22天胫骨X线摄片显示明显的骨破坏，组织学研究显示骨髓腔内肿瘤向外侵蚀破坏骨皮质，从而成功地复制出大鼠胫骨癌痛模型。

　　Zhang等^[8]将前列腺癌细胞注射雄性大鼠的胫骨骨髓腔内，观察到术后7～20天胫骨近端出现进行性破坏，同时患侧脊髓IL－1β上调，由于性激素对疼痛有明显效应，故该模型在大鼠中运用前列腺癌细胞引起骨骼转移能更好地复制人类中男性骨癌痛。

　　二、癌性骨痛的病理机制

　　1.外周变化

　　Wacnik等^[5]将NCTC2472纤维肉瘤细胞注入C3H/He小鼠后爪跟骨周围，成功复制出跟癌性骨痛模型，研究发现3天后肿瘤细胞黏附于骨缘，直到第6天才发生骨质溶解，在第6和16天小鼠对机械性、冷刺激产生痛敏。在第7和12天收集痛敏鼠肿瘤植入部位的灌流液，结果发现内皮素－l（ET－1）含量升高。相反在植入黑色素瘤细胞或相同大小石蜡块小鼠则未发现骨破坏和痛敏现象。研究表明，恶性肿瘤细胞能分泌前列腺素（PGs）、细胞因子、表皮生长因子（EGF）、转化生长因子（TGF）和血小板源性生成因子（PDGF）等，他们中有许多物质都能兴奋初级传入神经元^[7]，从而引起伤害性感受行为。

　　大多数骨质溶解性肿瘤能通过释放各种因子来导致破骨细胞的过度激活，进而破骨细胞通过形成胞外酸性区域来破坏骨，如此造成破骨细胞和肿瘤细胞在骨和富含神经支配的骨膜区域逐渐地接近感觉神经纤维^[2]。支配骨膜的多数初级传入神经纤维能表达酸敏感性离子通道（Acid－sensing ionchannels，ASICs）^[10]，ASICs被认为在痛觉引发或调制中发挥重要作用。在痛觉特异性的初级感觉神经元中发现了两种H+诱导的电流，即快速失活电流和双相电流。由于组织酸化引起的疼痛并不是短暂的，故H+诱导的快速失活电流并不能完全解释ASICs在痛觉中的作用，但双相电流中的稳态成分则可与H+的长效作用相对应起来。对ASICs亚基的克隆过程中发现了背根神经节（DRG）神经元特异的ASIC3亚基，它所介导的电流也是双相的，然而其稳态电流被激活的阈值为pH4.0，远远超过生理和病理情况下的pH值；随后人们又发现ASICs异聚体通道也存在稳态电流，而且该稳态电流激活的阈值更接近生理状态，这为进一步阐明ASICs在痛觉中的作用提供了依据^[11]。由于ASICs的存在，骨膜邻近的破骨细胞（pH值为4.5～4.8）和肿瘤细胞通过它来降低pH值，以维持胞外偏酸性的p H值（6.0～7.0），进而直接敏化和/或兴奋骨膜的初级传入纤维^[2]。

　　总之，CIBP的外周病理机制在于其初级传入神经元受到敏化，这些敏化与肿瘤的生长以及其导致的骨质破坏程度密切相关。

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　　2.中枢变化

　　Schwei等^[2]报道将纤维肉瘤细胞植入小鼠的股骨，21天后发现有广泛的骨质破坏和肿瘤细胞入侵骨膜，并出现自发和诱发性疼痛行为，同时在此模型中患癌侧脊髓有广泛的星形胶质细胞肥大且无神经元损失，其后角深层神经元则出现强啡肽和c－fos基因表达，同时患癌肢体接受非伤害刺激后可诱发疼痛行为。星形胶质细胞能表达谷氨酸－天冬氨酸转运体，因此星形胶质细胞在调节胞外兴奋性氨基酸水平方面有重要的作用^[12]。另外肥大的星形胶质细胞能释放各种细胞因子和生长因子，能显著改变周围的神经化学环境^[13]。可见，癌性骨痛在其持续性疼痛状态中脊髓发生神经化学变化和细胞重塑。

　　在正常动物中伤害性刺激可诱使脊髓I层神经元SP受体内在化（internalization）和c－Fos表达，而CIBP模型中无伤害刺激也能导致脊髓I层神经元SP受体内在化和c－Fos表达，这间接显示在肿瘤性骨破坏引起初级传入神经元被敏化后，能促使脊髓发生可塑性变化。

　　上述资料表明，CIBP的产生和维持与脊髓星形胶质细胞结构和功能的变化密切相关^[14]，骨癌引起的骨破坏程度与脊髓神经化学变化、细胞重塑直接相关。

　　3.局部变化

　　随着骨肿瘤体积的增大，局部组织压力进一步增加，从而压迫了支配该部位的神经纤维末梢；同时骨肿瘤释放的细胞因子如I L－1β^[8]、化学因子、生长因子等物质，不但破坏局部组织结构，也破坏支配局部组织的神经纤维分布，从而使骨肿瘤鼠表现出痛觉过敏。

　　三、药物治疗

　　癌性骨痛综合征是癌症病人最普遍的躯体疼痛综合征，处于稳定状态中的骨痛通常较易控制。Donovan－Rodriguez^[1]认为药物控制（包括阿片类药、非固醇类抗炎药和双磷酸盐）联合其他治疗方法（包括放射治疗、化学治疗、激素治疗和手术干预）可减轻CIBP，但上述措施通常对控制紧张性癌性骨痛有效，而对发动性癌性骨痛疗效不佳。

　　1.阿片类镇痛药

　　吗啡等阿片类镇痛药用于治疗癌症痛在人类或动物模型中都是有效的^[15]。Luger等^[16]研究认为腹腔注射吗啡可以剂量依赖性地缓解小鼠炎症痛和骨肉瘤引起的癌症痛，但是完全缓解癌症痛所需的吗啡量远比完全缓解疼痛程度相当的炎症痛所需的吗啡量多。80％以上的癌症病人需要阿片类药物控制疼痛，其镇痛作用的耐受性和呼吸抑制、嗜睡、便秘、恶心呕吐等副作用限制了它的进一步应用。

　　2.COX－2抑制剂

　　环氧化酶－2（cyclooxynenase，COX－2）在炎症、生长因子等刺激物作用下被快速活化，在肿瘤细胞及聚集在其周围的巨噬细胞上有高表达^[17]。Sabino等^[18]给骨肿瘤小鼠腹腔注射选择性COX－2抑制剂可以缓解小鼠骨癌症痛，提示前列腺素可能在癌症痛中起重要作用，其机制可能是肿瘤细胞合成的前列腺素与伤害性感受器表达的相应受体结合，参与伤害性感受器的致敏和/或激活。包括选择性COX－2抑制剂在内的非固醇类抗炎药在癌症痛治疗中的作用还有待进一步明确。

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