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Update on the Clinical Pharmacology and Application of Buprenorphine in Postoperative Patients

张志永 综述  黄宇光 审校

中国医学科学院 中国协和医科大学北京协和医院麻醉科，北京 100730

Zhi－yong Zhang，Yu－guang Huang

Department of Anesthesiology，<?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />Peking Union Medical College Hospital，Beijing 100730，China

ABSTRACT

　　Buprenorphine is a special opioid agonist－antagonist compounds，and has been used widely in clinical practice. This article will review its clinical pharmacology and use of buprenorphine for postoperative pain therapy.

　　Key words：Bubrenorphine；Opioid；Agonist；Antagonist；Postoperative pain

　　丁丙诺啡（buprenorphine）是阿片受体激动－拮抗剂，主要用于疼痛治疗。

　　一、丁丙诺啡的药理学特性

　　1.与受体的亲和性

　　丁丙诺啡是混合性阿片受体激动－拮抗剂，与κ受体、μ受体的识别部位的亲和力基本相似，与δ受体的亲和力相对较小，比与μ受体的亲和力低4～20倍。其对中枢和外周的μ受体均有作用。小剂量的丁丙诺啡对μ受体有较高的选择性和内在活性，因而产生较强的镇痛作用^[1]。由于与受体结合率高，结合与分离较慢^[2]，所以镇痛作用时间长，临床上可达6～8小时，若术中应用甚至延长到10小时左右。

　　2.镇痛作用

　　丁丙诺啡在化学结构上保留了与吗啡一样的氢化吡啶菲的稠环母核和与镇痛关系密切的3位酚羟基，所以具有较强的镇痛作用^[3]。胃肠外途径丁丙诺啡的镇痛效果分别为胃肠外吗啡、喷他佐辛和哌替啶的25～50、200、600倍，0.3mg丁丙诺啡的镇痛效果与10mg吗啡、75～100mg的杜冷丁相当。静脉丁丙诺啡0.3mg的起效时间为2分钟，约1小时后达到高峰，持续6小时。舌下含服经口腔粘膜吸收完全，绝对生物利用度30％～40％，1～2小时达到血药峰浓度并持续1～4小时，总的作用时间6～8小时。

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　　3.丁丙诺啡对阿片受体的激动－拮抗作用

　　丁丙诺啡的激动与拮抗作用和剂量有关系：小剂量时以激动作用为主，大剂量时以拮抗作用为主。皮下用药剂量小于1mg时有很强的镇痛作用；剂量大于1mg激动作用减弱，拮抗作用增强。正是因为双重作用，丁丙诺啡镇痛的量效曲线呈“U”型^[4]。用作吗啡拮抗药时，丁丙诺啡比纳洛酮拮抗作用的3倍还要强。因为具有阿片受体的激动－拮抗双重作用，故成瘾性潜力低，目前临床上正试用于阿片依赖替代治疗，报告显示：能很好纠正可卡因所致猴的自身给药现象^[5]和位置偏爱效应^[6]；能减轻吗啡成瘾者的戒断症状^[7]。

　　二、丁丙诺啡在术后镇痛中的应用

　　丁丙诺啡可用于各类手术后的急性疼痛和各类慢性疼痛如癌痛等的治疗，主要适用于中度到重度疼痛病人。常用的给药方式有：舌下含服；静脉给药；椎管内给药等。

　　1.舌下含服给药

　　优点：方便、效果确切、经济－效益比高。给药剂量0.2～0.8mg，每日三次，对中、重度癌痛病人有良好的镇痛效果，显效率达86％，总有效率达91％。不良反应轻微，易耐受，无明显剂量依赖性^[8]。

　　2.静脉PCA

　　丁丙诺啡0.06mg/kg+氟哌利多5mg加生理盐水至100ml，持续泵入2ml/h，负荷剂量为2.5ml，按压一次0.05ml，锁定时间15分钟，用于腹部肿瘤手术病人术后镇痛。镇痛效果与芬太尼相当，二者在各时间段观察点的用量成一相对固定的比值（6：1）^[9]，与其他报道（5～7：1）^[10，11]基本一致。这一比值可视为丁丙诺啡与芬太尼镇痛的等效剂量比。一项多中心、双盲、随机对照研究发现：丁丙诺啡1.2mg和氟哌利多4mg加生理盐水稀释到100ml（丁丙诺啡0.012mg/ml），每次PCA给药2.5ml（丁丙诺啡0.03mg），对于妇科手术后疼痛有较好疗效，作用略优于或接近吗啡对照组，与吗啡的等效剂量比值为1：72^[12]，丁丙诺啡组给药后第1小时的PID明显低于吗啡组，但从第2小时开始逐渐超过吗啡组，说明丁丙诺啡镇痛的起效时间较长。由于半衰期长，为了防止药物蓄积，PCA的锁定时间通常为8～20分钟。

　　3.椎管内给药

　　丁丙诺啡与其他阿片类药物一样，经硬膜外给药可以产生良好的术后镇痛作用，与长效局麻药布比卡因合用不仅能增加镇痛效果，还能延长作用时间。通过对五组等幅递增的不同剂量丁丙诺啡PCEA（丁丙诺啡0.3mg、0.45mg、0.6mg、0.75mg、0.9mg分别+氟哌利多5mg+布比卡因150mg加生理盐水至100ml，负荷剂量5ml、维持剂量2ml/h、PCA每次0.5ml、锁定时间15min）疗效的观察发现：0.45mg组为最佳剂量，镇痛效果满意，尿潴留发生率低。超过0.45mg后镇痛效果并不随剂量的增加而明显增强，但尿潴留、恶心呕吐发生率却有增加趋势^[13]。

　　4.其他给药方式

　　神经阻滞时加用丁丙诺啡可以增强镇痛效果，延长作用时间，减少局部麻醉药物用量^[14，15]。研究表明0.5％布比卡因40ml中加入50ug/kg的吗啡与加入3ug/kg的丁丙诺啡用于臂丛神经阻滞麻醉，后者的镇痛时间较前者延长接近2倍。由于身体素质不同，国人使用2ug/kg、1.5ug/kg的剂量时镇痛持续时间与3ug/kg组并无明显区别，但不良反应的发生率却更低^[16]。

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　　膝关节镜术后分别向关节腔内注射丁丙诺啡0.1mg或吗啡1mg能延长术后镇痛时间，而丁丙诺啡作用更加明显。

　　腹腔镜胆囊切除术后腹腔内注射0.25mg布比卡因30ml和0.15mg丁丙诺啡比单用布比卡因镇痛效果更明显，作用时间可延长3倍左右，同时可以明显减少术后肩膀疼痛的发生，但恶心呕吐发生率略有增加。

　　目前已有丁丙诺啡喷雾剂用于临床疼痛治疗。

　　三、不良反应

　　丁丙诺啡的不良反应与吗啡等阿片类药物相似。临床应用时可能会出现一些与μ受体激动有关的不良反应，如头晕、恶心、呕吐等，因为其本身又具有拮抗作用，所以都较轻。其他不良反应还包括呼吸抑制、头痛、皮肤瘙痒、皮疹、尿潴留等，便秘少见。

　　丁丙诺啡的呼吸抑制作用与吗啡等纯阿片受体激动剂的呼吸抑制作用有重要区别^[17]：等效剂量下丁丙诺啡对氧分压和二氧化碳分压的影响比吗啡、哌替啶和芬太尼轻；其封顶效应（肌注0.3～0.6mg）仅有轻度的呼吸抑制；高剂量丁丙诺啡的呼吸抑制出现较慢，持续时间比其他阿片类药物短，也有研究认为其呼吸抑制的时间更长。部分学者研究发现丁丙诺啡可能会引起血压升高或诱发高血压，所以有高血压史的患者应用时要慎重^[8]。

　　总之，丁丙诺啡具有阿片受体激动－拮抗双重作用，小剂量激动阿片受体产生镇痛作用，大剂量时以拮抗作用为主。临床镇痛剂量效果确切，不良反应轻微，与吗啡等阿片类药物接近，最严重的不良反应是呼吸抑制，且纳洛酮对其产生的呼吸抑制只有部分拮抗作用。丁丙诺啡有多种剂型，使用方便，为临床疼痛治疗提供了新的选择。

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