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Perioperative Monitoring and Treatment of Coagulopathy in Liver Transplantation

田 鸣

首都医科大学北京友谊医院麻醉科，北京 100050

Ming Tian

Department of Anesthesiology，<?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />Beijing Youyi Hospital，Affiliate of Capital University of Medical Science，Beijing 100050

ABSTRACT

　　The patients with end－stage liver diseases have complex abnormal blood coagulation in peri－operation，mostly because decreased levels of coagulation factors produced by the liver， hyperfibrinolysis，decreased platelet numbers，lose and dilution of coagulation factors and iatrogenic coagulopathy. Clinic ways to monitor coagulopathy： routine blood coagulation monitoring，TEG and SCA；TEG and SCA ，as two functional blood coagulation analyzers，can completely evaluate patient’s coagulation function.Coagulopathy should be treated according to pathogenesis：blood component transfusion，antifibrinolytic treat，anti－heparin and heat preservation etc.The purpose of treatment is to control hemorrhage and hyperfibrinolysis，blood coagulation variables should reach fundamental levels to maintain blood coagulation function，and not to “normal”.Postoperation Blood coagulation should be continued monitoring，and the results only need resemble pre－operation or improve.

　　Key words：Liver transplantation； Coagulopathy；Treatment

　　Corresponding author：Ming Tian；

　　终末肝病行肝移植手术的患者，术前已经存在凝血物质不足或凝血功能障碍，术中又有大出血的可能性，围术期需要对凝血功能进行监测和治疗，既要防止出血倾向，也要避免盲目或过度治疗的危害。

　　一、肝病患者围术期凝血异常（coagulopathy）的原因

　　晚期肝病患者存在着复杂的还不能被完全解释的凝血异常。但大致可以归结为以下几类：

　　1.肝脏合成凝血因子障碍

肝实质的损害使经肝脏合成的凝血因子尤其是I I、V I I、I X、X 的生成减少。导致了凝血酶原时间（P T）和部分凝血活酶时间（A P T T）延长^[1]。实际上急性肝衰和慢性肝病患者仅当凝血因子降至正常水平的30％以下时才能引起明显的出血，而这种水平对于大多数病人在术中是容易维持的。

　　2. 纤溶亢进

　　与术中过程相关产生的纤溶作用增强可通过D－二聚体（D－D i m e r）的升高，以及纤维蛋白降解产物（F D P）的增加检测出来^[2]。纤溶增强的机制是多因素的：首先，晚期肝硬化的病人可产生出异常量的组织纤溶酶原激活物增加和抑制物的降低导致了纤溶亢进。

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　　3. 血小板减少

　　肝病的血液稀释和脾功能亢进导致了血小板减少症。此外血小板功能也受到了妨碍，尤其是在纤溶亢进时，高浓度的F D P可以阻碍血小板的聚集和纤维蛋白原的粘合。经验发现术前严重的血小板减少（血小板计数<50×109/L）是增加围术期出血的一个预兆。

　　4. 凝血物质的丢失和稀释

　　肝硬化门脉高压的患者常在术前反复发生上消化道大出血，肝脏手术本身也易失血，导致红细胞、血小板及各种凝血因子大量丢失。术前和术中的容量治疗又不可避免地产生血液稀释，使原先已经缺乏的凝血因子进一步降低浓度。肝功能衰竭易使血浆钙离子浓度下降。因此肝病患者围术期更易出现凝血障碍。

　　5. 医源性的凝血障碍

　　除了扩容导致的血浆稀释外，术前未停用抗凝药，新近的血液透析或术中使用了肝素，以及大量快速输入红细胞或血浆都可影响凝血功能。肝移植供体保存液中的肝素剂量可以明显影响门静脉开放早期的激活凝血时间（A C T），无肝期应尽可能避免输入的血浆或红细胞以防止枸橼酸对凝血的干扰。

　　二、围术期凝血功能的监测

　　1. 常规凝血功能监测

　　常用的凝血检测包括：

　　①凝血项目：P T，A P T T，纤维蛋白原含量等。反映凝血因子的最重要指标是PT，以国际标准化比值（internationalnormalised ratio INR）表示。INR正常值在0.8～1.2，凝血因子缺乏时增高。多数肝移植患者的I N R在1.5～3，严重肝病患者INR可达到3～5。能维持INR在2.0左右不易发生凝血因子缺乏所致的出血。纤维蛋白原含量正常值在2.0～4.0 g/L，终末肝病患者常有降低，但如能维持在1.0 g/L以上就不会产生纤维蛋白原缺乏所致的出血。

　　②纤溶项目：D－D i m e r及F D P。严重肝病患者可在术前已经发生了纤溶亢进，原位肝移植术中分离肝脏时也可产生大量的t－PA从而导致继发性纤溶亢进，及时检测D－Dimer有助于对纤溶的治疗。

　　③床边项目：激活凝血时间A C T。该指标对普通肝素的影响是经典的检测方法，并可以指导鱼精蛋白的使用。

　　④血常规中的血球压积和血小板计数对指导成分输血有明确的意义。

　　2. 血栓弹力图仪（thromboelastography TEG）

　　T E G是床边检测血块形成全过程中的血液粘弹性变化，并有图形显示和数据指标，已经被广泛地用于肝移植围术期的血凝监测，T E G的全程图形不但能提供凝血途径的信息还能显示纤溶途径的信息^[3]。

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　　3. Sonoclot凝血及血小板功能监测仪

　　Sonoclot凝血及血小板功能分析仪（SCA）是将ACT与TEG结合用于床边监测凝血过程的仪器。S C A检测的速度较T E G快，不但能监测凝血的全过程还能同时监测肝素的影响和血小板功能，对帮助或指导各种围术期的成分输血和止血疗法起着重要的作用。SCA检测软件可以描记出特定的Sonoclot曲线图，同时计算出ACT、凝结速率（Clot Rate－CR）和血小板功能指数（Platelet Function－PF）等指标^[4]。在晚期肝病接受肝移植手术的病人中几乎见不到正常的S C A图形，因此图形及数据指标的前后对比非常重要。再灌注后各种检测指标包括S C A图形明显异常而术野却没有出血的情况时有发生，此类患者的各种血凝指标常能恢复正常而不需过多的成分疗法。相反，如果各种血凝指标和S C A图形都正常而仍有出血时，提示有“缝合的缺陷”。

　　肝病患者入手术室后都应先采血样测量出凝血的对照数值，而后根据病人的凝血状态、术中的体液出入量、应用干扰凝血的药物情况以及手术时间等选择不同的采血点进行凝血监测。肝移植手术至少应有术前对照、无肝前期、无肝期、再灌注早期和术毕前五次血样监测，重病人还应增加次数，尤其是在无肝期和再灌注期。

　　三、凝血障碍的治疗

　　1. 综合治疗

肝病患者围术期应注意保温，防止低温对凝血的影响。肝移植患者还应适当静脉补充氯化钙以防止低血钙，减少胶体液的使用，无肝期必需输血的患者，可采用红细胞回收仪将库血用生理盐水清洗后再输给病人，可显著减少枸橼酸、高钾、游离血红蛋白等对机体的影响。

　　2. 成分输血及血制品的补充疗法

　　①成分输血：除了严格按照输血指征输入红细胞外，对新鲜冰冻血浆（FFP）和血小板也应按指征输入。FFP的一个治疗剂量至少是8～10 ml/kg，成人约400～600 ml，可提高凝血因子8～10％。输入FFP的目的就是将各种凝血因子提高到正常含量的30％以上。INR小于2.0，纤维蛋白原大于1.0 g/L，SCA的CR大于正常值的低限都表明了凝血因子基本达到了凝血水平。血小板计数在50×109/L以上时通常不推荐输入血小板，当血小板计数在50×109/L以下同时伴有出血时应当输入血小板。冷沉淀在国内较少使用，可用纤维蛋白原制剂替代。

　　②血制品：纤维蛋白原、八因子、七因子和凝血酶原复合物等制剂都是血浆中浓缩灭活病毒的血制品，可用来补充治疗相应凝血因子不足的凝血障碍。其优点是浓度高、体积小，更适合需要大量补充凝血因子而又不能耐受容量负荷的状况。对凝血因子储备不足但尚无出血，又需要扩容的情况，建议使用5％的人体白蛋白溶液。

　　3. 抗纤溶治疗

　　①氨基酸类纤溶抑制剂如氨甲环酸（tranexamic acid）能有效地抑制纤溶过程，可在纤溶检测指标如D－Dimer的指导下使用^[5]。

　　②抑肽酶（aprotinin）能拮抗纤溶酶并抑制其它蛋白酶^[6]。推荐在肝移植围术期较大剂量使用。手术前就给入试验剂量并开始静脉滴入，方法为负荷剂量加每小时维持剂量。抑肽酶可以减少出血、抑制纤溶的发生，同时还可减轻患者的全身炎症反应。

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　　4. 肝素拮抗

　　肝移植术中使用静脉－静脉转流后，或供体肝脏保护液中较多使用了肝素后，再灌注早期A C T明显延长，可用小剂量的鱼精蛋白拮抗^[7]。

　　四、治疗效果的评价

　　1.控制出血倾向，防止高凝状态。治疗的目的是控制出血和抑制纤溶亢进，不可盲目和过度治疗，以减少并发症和浪费。要达到此目的，应当在必要的凝血监测指导下实施治疗。

　　2.各种凝血指标应达到维持基本凝血功能的数值，而不必是“正常值”。如纤维蛋白原大于1.0 g/L，I N R小于2.0等。这些指标远没有达到正常值，也提示凝血物质储备不足，应当反复复查，使各凝血指标维持在基本要求之上，但追求“正常值”是没有必要的。

　　3.与术前对照或治疗前相比较，凝血指标相对改善。如果术前的各项凝血指标能够满足凝血的基本要求（达不到正常），经过术中治疗，术后的检测结果只要能与术前相似或改善即可。术中如果凝血指标下降，经治疗后检测指标相对改善就表明治疗有效。尽可能采用单一因素治疗前后指标的对比，如FFP治疗前后INR的改变；输入血小板前后SCA的PF改变等，有助于对凝血异常的原因分析和疗效评判。

　　4.术后继续凝血功能的监测以指导凝血或抗凝治疗。尤其是肝移植术后，凝血功能的变化显著，易于发生高凝状态，应继续凝血功能的监测。

参考文献：

1. Kang Y. Coagulation and liver transplantation. Transplant Proc ， 1993 ， 25 ：2001－ 2005.

2. Dzik WH， Arkin CF， Jenkins RL， <?xml:namespace prefix = st1 ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:smarttags" />Stump DC. Fribrinolisis during liver transplantation in humans： Role of tissuetype plasminogen activator. Blood 1998；71：1090－1095.

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6. Vicor W， et al. Antifibrinolytics in orthotopic liver transplantation ： current status and controversies. Liver transpl 2005：11：10－18.

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