Advances in Inhaled Prostacyclin I₂ for Treatment of  Pulmonary Hypertension<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

张生锁
吴新民
北京大学第一医院麻醉科, 北京100034
Shengsuo Zhang and Xinmin Wu  
Department of Anesthesiology, Peking University First Hospital. Beijing，100034

ABSTRACT

Prostacyclin(PGI₂) is a member of the prostaglandin family of lipid mediators derived from arachadonic acid and is synthesized predominantly by endothelial cells. PGI₂  is  a vasodilator and is the most potent  inhibitor of platelet aggregation. The clinical experience using intravenous PGI₂ has been reported. PGI₂  is able to decrease MAP  and  PAP. It is shown many side effects including flushing, headache, nausea and vomiting, anxiety, chest pain,dizziness, abdominal pain and arrhythmia. But inhaled PGI₂ has been found to produce selective pulmonary vasodilation and there is not effects of inhaled PGI₂ on systemic arterial pressure and successfully used in the treatment of pulmonary hypertension. We reviewed the new development of inhaled PGI₂ for treatment of pulmonary hypertension.
　Key  word: Prostacyclin I₂;  Pulmonary hypertension;  Inhalation

 
　　吸入一氧化氮(NO)处理不同类型的肺动脉高压和肺损伤，取得了良好的临床效果。NO经肺进入体循环后, 与血红蛋白结合很快失去活性。因此，吸入NO具有高度地选择性扩张肺血管的作用。但是，吸入NO所需设备的复杂性使其治疗费用很昂贵, 从而限制了在临床的推广应用。因此，许多学者试图寻找一种临床操作方便、治疗效果确切、费用低廉、易于推广、能够替代NO的药物。以往在动物和临床观察雾化吸入NO的供体硝普钠和硝酸甘油的表明，两者对肺血管的扩张作用呈剂量依赖型^[1]; 还有前列腺素E1，随着剂量的增加和吸入时间的延长，对体循环的影响也越来越大。因此，这些药都不能称为理想的选择性扩张肺血管的药物。研究发现，经气管雾化吸入前列环素I2(PGI2)在选择性扩张肺血管的同时，对体循环影响甚微。马曙亮[2]曾作过相关报道，本文重点综述该药近年来的新进展。

　　一、 PGI₂的基本特性
　　PGI₂是由血管内皮细胞产生的花生四烯酸的中间代谢产物，在体内有广泛的主分泌和旁分泌，具有扩张血管和抑制血小板聚集的作用。PGI₂能促使内皮细胞释放NO; 反过来，NO又促使PGI₂生成增加。PGI₂在正常pH中自动水解成无活性的6-酮-PGF1α，在人体(37℃, Ph7.4)半衰期约6分钟, 动物实验证明,静脉注射后PGI2具有血浆高清除率（93ml? min^-1?kg^-1）, 分布容积小(357ml?kg^－１),半衰期短(2.7min)的特点。
　　吸入PGI₂不能在肺内完全代谢，通过测定血中PGI₂的代谢产物6-酮-PGF1_α间接反映其吸收到体循环中的浓度。

　　二、不同途径给入PGI2产生的效果
　　据文献报道，20年前已经静脉应用PGI2处理原发肺动脉高压、ARDS、外周血管疾病以及充血性心力衰竭。静脉用药的副作用有: 面部潮红、头痛、流感症状、眩晕、腹痛、心动过速或过缓^[3]。而吸入PGI₂无论动物实验还是临床应用，发现其在选择性降低肺动脉压的同时，不影响体循环压。也未见其它毒副作用的报道。有学者在12例患肺动脉高压(PAH)(其中7例为原发PH，5例为肺栓塞，心肌缺血继发PAH)，分别吸入PGI₂(15-50ng?kg^-1?min^-1)和NO(10-100ppm)，结果证明，两者均选择性降低肺动脉压(PAP)。吸入PGI₂平均肺血管阻力下降30%和12%，且量效关系不大，说明吸入小剂量PGI₂可获得较好的效果^［4］。还有不少文献报道吸入PGI₂处理不同病因的PAH，均证明其选择性降低PAP而不影响体循环动脉压(SAP)。
　　吸入PGI₂和NO的细胞作用机理不同。NO通过cGMP起作用，而PGI₂经3-5-cAMP发挥作用，最终都使平滑肌松弛。将两者联合应用会产生协同作用。此外，联合应用磷酸二酯酶抑制剂也能延长PGI₂的作用时间。

　　三、 吸入PGI₂和NO在特殊病人应用的比较
　　(一)心脏手术后病人吸入NO用于心脏手术后PAH、右心衰的治疗价值在于能降低右心后负荷，使右室射血分数增加，不影响SAP和主要脏器的灌流。Haraldsson等^[5]对7例CABG和2例心移植术后PH的病人雾化吸入3种不同剂量(2.5、5.0、10μg)PGI₂，结果所有患者的PAP和肺血管阻力(PVR)均明显下降，5-10μ-0.25g效果明显，且不影响SAP。既往观察术中吸入PGI2 36 ng.kg^-1.min^-1可使PVR下降35%， 改善右室功能，使心指数上升26%。最近有人对一例肺移植术后病人联合吸入NO 和PGI₂ 10 ng?kg^-1?min^-1，使病人的PAP下降11%，肺内分流率减少25%，认为联合用药比单纯应用NO效果更好^[6]。心脏术后吸入PGI₂的副作用是影响血小板功能，但不影响出血时间，不增加胸腔引流量，对血小板聚集功能影响约6小时^[7]。
　　值得注意的是，在心脏移植术后吸入NO 和PGI₂，两者均可使PCWP下降，心输出量增加11%，而吸入NO无此作用，推测其机理可能是增加右心射血分数，改善肺血流，增加左心回流量，使左心前负荷增加，而不增加左心每搏量^[8]。这一现象提示用肺扩血管药物对严重左心功能不全者应当慎重。
　　(二)ARDS病人: 静脉注射PGI₂，由于其引起SAP下降和使肺内分流增加，而限制了在ARDS的应用。但若吸入PGI₂，可选择性降低肺血管阻力，且比吸入NO更具选择性。有一项研究，在16例ARDS病人吸入NO 和PGI₂，对两药产生PaO₂最高值时最小剂量进行了观察，结果显示，吸入NO 40ppm或PGI₂ 1.5-34ng?kg^-1?min^-1(平均7.5)均使肺内分流减少7%，PaO₂增高，吸入PGI₂比吸入NO的患者PVR下降更显著，两药均对SAP无影响^[9]。有的病人经过吸入48小时治疗观察，发现PGI₂的益处在于升高PaO₂和选择性扩张肺血管的作用更持久。ZWissler比较了吸入三种剂量的NO和PGI₂(1、4、8ppm  vs  1、10、25ng?kg^-1?min^-1)用于8例ARDS患者，结果吸入三种剂量NO和PGI2 10或25 ng?kg-1?min-1氧合得到改善，PGI₂ 10或25 ng?kg^-1?min^-1使PVR下降，而NO无效，8ppm使PaO₂上升45%，25 ng.kg^-1.min^-1 PGI₂使PaO₂上升25%(10)。还有人比较了吸入NO 和PGI₂在小儿ARDS的应用，两种药物均能减少肺内分流和降低PAP。吸入PGI₂ 对ARDS病人的疗效与病人肺损伤病因有关。总体53%ARDS病人吸入PGI₂可使PaO₂/FiO₂比率增加10%以上，与吸入NO的效果相似，并且对大多数肺外疾病，如败血症，严重创伤引起的ARDS有效; 肺原性如肺炎，哮喘引起的ARDS吸入PGI₂效果不佳^[11]。此外，虽然60%的ARDS病人吸入NO可降低PVR和改善氧和，但并不能改善预后。吸入PGI₂是否能改善ARDS的预后尚不得而知。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　四、PGI₂提取物?Iloprost的应用
　　目前已经有雾化吸入Iloprost的临床观察报告。Iloprost是从PGI₂中提取的环碳化合物，黏度低、有利于雾化，作用时间明显长于PGI₂。单次吸入后作用持续时间约60分钟。与吸入NO比较，Iloprost更能降低PVR，增加CO。每天重复吸入Iloprost 150μg用于肺动脉高压合并右心衰的病人，Iloprost能明显降低PAP、PVR和增加CO，且未发现药物耐受与PAH反弹的现象^[12]。Iloprost在原发PAH病人应用结果证明，该药能改善病人的运动能力和肺血流动力学状况。对慢性血栓性肺动脉高压的应用取得了同样满意的效果^[13]。关于雾化吸入Iloprost裨益有待大样本研究。

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　　动物和临床应用均证明了静脉注射PGI₂不能选择性扩张肺血管，使PAP和SAP均降低，增加肺内分流。而雾化吸入则具有良好地选择性扩张肺血管的作用并改善氧和。
　　吸入PGI₂的较理想的剂量: 有人推荐5-50ng?kg-1?min^-1[14]，但也有学者用狗试验发现，吸入低于0.9ng?kg^-1?min^-1的PGI₂也能降低PAP，大约10%的雾化剂能到达肺泡。吸入PGI₂治疗病人时未见静脉注射时的副作用，证明经肺吸入后吸收到循环的药物甚微。
　　吸入PGI₂比吸入NO潜在优势在于: 吸入PGI₂的代谢产物毒性小，不形成高铁血红蛋白; 装置廉价，仅用“Y”型管和雾化给药装置即可应用; 不象吸入NO那样必须监测NO₂浓度，费用仅仅是吸入NO的一小部，便于临床推广应用。
　　吸入PGI₂对肺功能治疗的远期效果尚不清楚，因此在将来的研究中还要观察: 突然改变剂量时所产生的结果; 不同酸碱度的雾化吸入PGI₂液对气道的影响; 长期吸入的毒性反应; 远期效果。

参  考  文  献
1. Jacobs B, et al. Crit Care Med, 1998,26:1390-1396.
2.马曙亮等.《国外医学》麻醉与复苏分册,1999,20：274-277.
3. Weinberger B, et al. Toxicol Sci, 2001,59: 5-6.
4. Mikhail G, et al. Enr heart J, 1997, 18:1499-1504.
5. Haraldsson A, et al. J Cardiothorac Vasc Anesth, 1996,10:864-868.
6.Schroeder R, et al. Anesth Analg, 2000,91:291-295.
7.Della Rocca G, et al. J Cardiothorac Vasc Anesth, 2001,15:224-227.
8.Haraldsson A, et al. Int Care Med, 2000,26:188-194.
9.Rich G, et al. Respir Care 1999;44:196-202
10.Zwissler B, et al. Am J Respir Crit Care Med ,1996,154:1671-1677.
11.   Domenighetti G, et al. Crit Care Med, 2001,29:57-62.
12.   Hoeper M, et al. N Eng J Med, 2000,132：435-443
13.   HosseinArdeschir G, et al. Annals of Internal med, 2002,136:515-512.
14    Mclaughlin V, et al. N J Eng Med ,1998,338:273-277.