The Development of Clinical Use and Research on Target Controlled Infusion of Propofol<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

彭宇明  综述 
王保国  审校
中国医学科学院首都医科大学附属北京天坛医院麻醉科
北京100050
Yu-ming Peng MD and Bao-guo Wang MD
Department of Anesthesiology, Beijing Tiantan Hospital, Capital University of Medical Science, Chinese Academy of Medical Sciences, Beijing 100050, China

ABSTRACT

The target-controlled infusion (TCI) is defined as an intravenous anesthetic method that controls and adjusts anesthesia by means of regulating the target concentration of plasma or effect-site according to pharmodynamics and pharmaconitics. The article summed the development of clinical use and research of propofol TCI.
　Key words: Target-controlled infusion; Intravenous anesthesia.
　Corresponding author: Bao-guo Wang; wbgttyy@sina.com

　　靶控输注（TCI）技术的优越性已为临床实践所证实，主要体现在^[1] : 麻醉深度容易控制; 使用方便等。TCI丙泊酚可以达到麻醉不同状态的深度，临床上可根据所需要的药理作用、手术类型、个体差异性及并发症等因素决定设定的靶浓度。

　　一、 临床应用特点
　　许多因素都能影响到诱导时所需要的靶浓度。输注丙泊酚5min前给予咪达唑仑0.03 mg?kg-1能够使病人意识消失所需靶浓度降低55%。辅以阿片类药物可使丙泊酚诱导所需的靶浓度降低。丙泊酚输注前5min给予芬太尼2mg?kg-1，能够降低病人意识消失所需效应室靶浓度19%，而血浆浓度为3mg?ml-1的芬太尼可以降低丙泊酚的Cp50值40%。年龄是另一个重要因素。Olmos等研究多种联合因素对丙泊酚TCI诱导的影响，结果，患者意识消失时丙泊酚血浆浓度、效应室浓度、诱导时间及剂量均有明显的不同，60岁以上的患者较40岁以下的患者效应室靶浓度减少了37%，在未给术前药组年龄每升高10岁诱导剂量下降8%，而在术前给予芬太尼组则下降10%，术前给予咪唑安定组下降17%。诱导时间（通常指从开始注药至失去语言交流能力的时间间隔）的长短通常与诱导靶浓度的高低、患者是否接受安定类或辅以阿片类镇痛药有关。
    一般来说，丙泊酚靶浓度在3～6 mg?ml-1范围内可维持满意的麻醉。在年轻志愿者中，用于抑制认知功能所需的丙泊酚Cp50为0.6-0.7mg?ml-1。靶浓度在血液和效应部位（脑）获得平衡有2～3分钟的延迟。因此，在老年或ASA Ⅲ～Ⅳ级的患者，在决定改变靶浓度设置之前应有足够的时间来评价预计靶浓度达到的效应。靶浓度的改变次数决定于病人、手术的类型及手术持续的时间。丙泊酚TCI对于血流动力学的影响已在大量的临床研究中得到检验，总体结果是，平均动脉压下降12%-26%，而平均舒张压下降16%-28%，与手控输注（MCI）丙泊酚的下降幅度相似。对于心脏病人，在开始TCI系统输注前应用阿片类镇痛药明显加重了低血压效应。术前应用苯二氮卓类镇静药对血流动力学无明显影响。在健康成人及心脏病人，从诱导向维持阶段的血压过渡变化较小，而在年龄超过55岁的患者，麻醉维持期间收缩压的变化较年轻患者明显。当然，最佳的靶浓度还要根据不同的患者进行调整，在心脏病患者，ASA Ⅲ～Ⅳ级患者维持靶浓度平均为2.8～3.4mg?ml-1，年龄超过55岁的平均血浆浓度为3.5mg?ml-1，机械通气和自主呼吸等呼吸模式不影响麻醉维持的靶浓度。
    广泛的临床应用表明丙泊酚TCI，麻醉恢复迅速，头脑清晰，不良反应发生率低。短小手术（30～40分钟）的平均恢复时间（通常指从输注结束至睁眼）为5.0～10.3分钟，较长的手术（6小时以上）的平均恢复时间为9.6～21.3分钟。TCI系统还可以显示麻醉恢复时的预计浓度，研究表明，大部分患者清醒（睁眼）时的预计浓度的范围在1～2mg?ml-1,当使用大剂量的镇痛药时，平均预计浓度在这一范围的低限（1.1～1.3mg?ml-1）。Hideyuki等^[2]发现，术前口服的可乐定可延长术后患者定向力恢复时间，降低清醒时丙泊酚血浆浓度，从而延缓丙泊酚/芬太尼麻醉恢复时间。

　　二、 TCI在不同手术的应用
　　丙泊酚具有较其他静脉麻醉药优越的药理特性，如: 起效快、血浆清除率高、麻醉苏醒快、术后恶心呕吐发生率低等，再加上TCI技术的发展使之操作简单、麻醉深度易于调控，适合于时间长短不一的各科手术，尤其在某些领域更能显示其优越性。
　　丙泊酚的药效对神经外科手术很有益。颅内手术麻醉的基本要求就是维持颅内压的稳定或降低升高的颅内压。丙泊酚抑制脑代谢率、收缩脑血管、减少脑血流，对于急性颅内压增高的病人有好处; 丙泊酚亦为有效的抗氧化剂，能够保护脑缺血/再灌注损伤；术后苏醒快，恶心呕吐发生率低，为神经外科进行术后早期神经功能评估提供可能。应用丙泊酚TCI进行麻醉诱导，出现平均动脉压急剧下降的几率（<15%）较低，也无呼吸抑制，保证较为恒定的脑灌注压，避免了颅内压的剧烈波动，明显优于手控输注。癫痫灶切除术的患者，应用丙泊酚TCI麻醉，保留自主呼吸，复合头部浸润麻醉，结果表明掀动皮瓣时无反应，术中无呼吸抑制，循环维持稳定。
　　眼科手术麻醉要求眼内压平稳无恶心呕吐。传统的眼科手术全麻采用吸入麻醉辅以阿片类药及气管插管控制呼吸，常在拔管时出现呛咳而导致眼内压升高。有研究观察眼科手术麻醉应用丙泊酚TCI辅以小剂量阿片类药，同时用喉罩保持呼吸通畅，维持自主呼吸，可以达到呼吸平稳和制动的要求，从而提供良好的手术条件。术毕患者苏醒迅速，无眼内压增高，恶心、呕吐的发生率较低。
　　丙泊酚TCI技术应用于门诊手术麻醉，操作简便，可根据手术需要随时调整麻醉深度，且术后苏醒迅速彻底。门诊各科短小手术的麻醉，均可采用丙泊酚TCI。Coates推荐在健康患者，保留自主呼吸的麻醉方案为：诱导阿芬太尼10mg?kg-1或雷米芬太尼0.1～0.3mg?kg-1,必要时给予咪唑安定1～2mg，丙泊酚靶浓度为4mg?ml-1; 置入喉镜或气管插管，切皮前追加阿芬太尼250mg或30mg?kg-1?h-1输注或雷米芬太尼0.05mg?kg-1?min-1，麻醉维持用TCI丙泊酚3.0～7.0mg?ml-1。 <?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　三、 反馈靶控输注
　　从生物工程学的角度来讲，TCl分为开放环路与闭合环路两种。开放环路无反馈装置，由麻醉医师根据临床需要设定目标浓度, 维持麻醉中根据情况进行调节，目前临床应用的TCI多为开放环路。闭合环路控制系统是通过前一指令执行后的效果反馈控制微量泵输注麻醉药的速率，调节麻醉深度的给药方法，可以提高药物应用的质量^[3],因此，通过一定反馈信号可以自动调节给药，实现了对麻醉效应的直接控制。反馈TCI的信息来源有二: 一是药物效应，二是药物浓度。反映丙泊酚临床药物效应最多的就是脑电，包括：原始脑电图经计算机处理的双频谱指数（BIS）、压缩功率谱的95%边缘频率（SEF）和中位频率（MF）; 听觉诱发电位指数（AEPindex）。此外，心率变异性（HRV）和食道下段收缩也可以作为麻醉深度的指标，但这些指标用于常规反馈靶控输注系统均存在一些不足。
　　BIS被认为是评估意识状态最为敏感、准确的客观指标,目前大多数反馈控制丙泊酚TCI的研究都选定BIS作为控制参数。研究^[4]表明，全凭静脉麻醉时，通过BIS值调控TCI系统的给药，可显著减少丙泊酚的用量，病人清醒快，拔管快、术中无知晓。 由于TCI给药时可以显示预计血药浓度和效应室浓度，因此有研究^[5]应用BIS监测，以0.5～1mg?l-1的预计血药浓度梯度，逐步上下调整靶浓度给予术中镇静，结果显示预计血药浓度和效应室浓度与镇静评分相关性良好，且效应室浓度与镇静评分相关性比血压、血药浓度和BIS好。故TCI的预计浓度可用于预测镇静深度，且效应室浓度预测价值最大。Guignard等为观察丙泊酚TCI复合雷米芬太尼对于BIS的影响，结果显示: 在使用喉镜以前，雷米芬太尼对于BIS没有影响；插管后，雷米芬太尼降低或消除了BIS和MAP的增加，说明只有存在疼痛刺激时雷米芬太尼才对丙泊酚TCI时的BIS有影响，因此，因药物作用或循环系统疾病而对伤害性刺激缺乏血流动力学反应（HR和MAP的变化）时，BIS可有效地反映麻醉深度。
　　李海燕等^[6]对比了反馈TCI组和TCI组，反馈控制变量BIS设定在50，结果显示：反馈组的丙泊酚总剂量低于TCI组，单位标准化剂量亦较低，血流动力学相对稳定，所用升压药少，停药后呼唤反应恢复时间较短。Struys等^[7]进行了BIS反馈调控丙泊酚输注与手控给药的对比，BIS的反馈界定值为50，结果在诱导阶段，反馈TCI组BIS达到50的时间较短，而手控给药组BIS值下降过低，且血压降低更明显。在维持阶段，TCI组BIS和血压控制平稳，术后恢复时间短。Anthony等^[8]的研究亦得到相似的结果。因此，BIS反馈调控丙泊酚输注在临床实践中是安全，可行的。通过更深入的研究，同时也发现BIS在麻醉恢复期对意识的预测缺乏特异性，与AEPindex相比，BIS的刷新间隔较长，与实时效应有一段时间的延迟。

　　参数设定点即系统的控制参数目标值，这个目标值由麻醉师在系统工作前设定并存储在系统中。一般情况，参数设定点是意识消失时控制参数的值或比该值更低。一些研究^[6-8]使用群体值作为参数设定点，就要求该群体值具有较小的年龄、性别、体质等个体差异，否则将影响执行效果。近年来，一些研究不再使用群体值作为控制参数设定点，而是在诱导时直接测定意识消失时控制参数的值，并存储于系统用于随后的闭环控制，因而使参数设定点做到了真正的个体化。研究^[9]已经证明，以BIS作为控制变量的闭合环路丙泊酚TCI结合开放TCI，安全可行，且更接近病人的实际情况。 需要补充说明的是，不同麻醉药导致意识消失时的控制参数值并不相同; 对于同一种麻醉药，除个体差异可以影响参数的设定点外，麻醉复合用药也会对其产生影响，因此复合麻醉时使用闭环控制麻醉决定参数设定点时就要充分考虑该点。研究^[10]发现，在应用阿片类药物时，丙泊酚导致LOC时的BIS值比不应用阿片类药物时高。因此，在给予不同剂量芬太尼镇痛的患者应用同样的BIS值作为控制参数的设定点是不适宜的。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　四、 效应室靶控输注
　　TCI可分为血浆TCI与效应室TCI两种。在选择靶控目标时，要充分考虑到药物的起效时间。Ke0大，t1／2ke0小的药物，血浆浓度和效应室浓度能很快平衡，以血浆药物浓度为目标就能很好地控制麻醉深度。相反，就应该选择效应室药物浓度作为目标。以效应室药物浓度为靶浓度，初始的输注速度可能很快，血浆药物浓度峰值较高，如果所输注的药物对循环功能影响较大，就可能引起明显的副作用。因此，对于循环副作用较大的药物，仍适宜以血浆浓度作为靶浓度。与血浆TCI相比，效应室TCI能更快的调节药物效应，减少药物效应时滞造成的不利影响。实施效应室TCI时，为保持效应室药物浓度的稳定，必然出现血药浓度波动的情况，尤其在麻醉诱导阶段容易出现血药浓度过高，但在临床实践中，效应室TCI麻醉诱导过程中并未出现比血浆TCI更加严重的循环抑制。
　　Ke0是影响效应室TCI性能的主要参数，效应室TCI过程中效应室浓度是根据预计的血药浓度和Ke0计算出来的，后者对实际给药速度影响很大。Wakeling等报道，效应室靶控输注丙泊酚可以导致快速的意识消失（LOC），但同时并不增加低血压的发生率。Struys等比较研究了血浆TCI与两种采用不同t1／2ke0的效应室TCI，120名健康女性接受TCI丙泊酚5.4mg?ml-1持续12min，结果发现：效应室TCI缩短了意识消失的时间，心血管系统发生抑制的时间明显晚于脑电出现的抑制，而且效应室TCI的药代动力学参数t1／2ke0采用34 秒的一组较t1／2ke0为3.5分钟的一组出现了更好的效果，表现在：麻醉诱导用药量少，脑电抑制少，呼吸困难发生率低，血压逐渐降低且缓慢，由此可以看到，效应室TCI的临床表现主要取决于Ke0或t1／2ke0 。由此可以看到Ke0在效应室靶控输注系统的重要性，但同时需要强调的是，Ke0是由药代学模型决定的，因此不能将一种药代模型中的Ke0应用于另一种药代模型。该参数可以指导观察药物达到效应的时间，所以称Ke0是“药代模型依赖性”的血脑平衡的描述参数。

　　六、 TCI与其它给药技术的比较
　　许多临床研究将TCI技术与其他手控输注（MCI）给药方案进行了临床对比。Servin的研究结果显示：TCI组LOC时丙泊酚的用量明显低于MCI组，但总体标准化用量TCI组要高于MCI组。Sylvie Passot等^[12]的研究结果表明：在TCI组内镜置入时发生体动反应较少，血流动力学更加稳定，术中较少发生呼吸困难，术后恢复时间短，而两组丙泊酚的用量及费用相当。Andreas 等^[13]研究表明: 血流动力学稳定性及BIS值在两组之间无明显差异，但TCI组丙泊酚的用量明显高于MCI组，相应的TCI组费用明显高于MCI组。总体而言，麻醉诱导过程中，TCI较MCI平均诱导时间要短; 丙泊酚诱导用量比较，结果不尽相同，主要是与TCI初始靶浓度的设置有关。
　　此外，大量的临床研究对比了TCI与吸入麻醉、静吸复合麻醉等。 如董榕等^[14]对比研究持续TCI丙泊酚与吸入异氟醚维持麻醉下的应激反应以及对血流动力学变化的影响，结果显示：TCI麻醉诱导平稳，血压、心率波动小，在诱导后相当的一段时间内能较好地抑制皮质醇的升高，且血糖在适当的范围内波动。而Smith 等对比了丙泊酚TCI与七氟醚吸入麻醉，结果TCI组诱导时间较短，但术中发生呼吸减慢、体动反应的次数较多。Godet等^[15]比较了七氟醚吸入组、TCI丙泊酚组和静吸复合组（1.5mg?kg-1 丙泊酚+异氟醚吸入）的诱导质量，结果三组发生高血压和心动过速的情况相似，但TCI组发生低血压和心动过缓的几率明显低于另外两组，且TCI组低血压和心动过缓持续的时间均较短。此外，Suttner 对TCI全凭静脉组、吸入麻醉组和静吸复合组麻醉方案的费用进行分析对比，结果TCI/TIVA组术后拔管时间、麻醉恢复室停留时间均较其他两组短，但是术中麻醉费用最高。
　　评价一种新的麻醉方案的效价关系，应该全面考虑和均衡麻醉的直接消费和患者的舒适度，同时还要充分估算非直接费用，如术后用药、麻醉恢复室停留与病房停留等费用。尽管TCI/TIVA术中费用较常规吸入醚类麻醉药物的费用高，但其麻醉维持平稳，血流动力学反应小，术后清醒快，不良反应少，可较早脱离术后监护，而且对于特殊手术的患者具有潜在优势。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　七、 影响TCI系统性能的因素
　　TCI要达到与吸入麻醉挥发罐相似的程度，根据临床的各种需求来调节靶位药物浓度，并维持麻醉的稳定，还面临诸多问题，主要是影响TCI系统性能的因素。TCI技术是根据药代学模型模拟患者体内药物过程，其性能主要取决于所用模型参数与具体患者药物代谢的符合程度。

参 考 文 献
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