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林洪远　盛志勇

北京解放军304医院（100037）

（中国危重病急救医学 2004，16（2）：67－69）

（北京市科技计划重大项目，京科计发[2002] 641号）

　　脓毒症的免疫调理治疗曾使人们对改善脓毒症的预后寄予极大的希望。但鉴于对脓毒症发病机制中“过度炎症反应”及其促炎细胞因子的认识，而实施的长达10年之久，耗资近10亿美元，多达200余项抗炎的临床和实验研究并没有在临床获得预期效果的原因，造成自上世纪90年代中期以后，免疫调理治疗的研究陷于低谷和尴尬的境地。在对这一“失败”反省的过程中，美国学者Bone提出著名的CARS（compensatory anti－inflammatory response syndrome，代偿性抗炎症反应综合征）假说^[1]，指出脓毒症的发生和发展是机体促炎与抗炎机制失平衡所致，在两者交替制衡后，抗炎机制往往占优势，并导致免疫抑制。按照该假说，免疫调理治疗的任务是恢复促炎与抗炎机制的平衡，并且在逻辑上通过上调促炎机制，或下调抗炎机制有望逆转脓毒症的免疫抑制状态。

　　CARS假说似乎能够解释抗炎治疗“失败”的原因，并在一定程度上得到了临床研究的支持。1996年Volk等报告^[2]，CD14＋单核细胞HLA－DR水平能够可靠地鉴别脓毒症免疫抑制状态，以30％的HLA－DR/CD14+作为阈值，病人预后明显不同。此外，用免疫刺激剂INF－γ治疗能够有效改善免疫状态，在HLA－DR/CD14+被提升的同时，也观察到促炎细胞因子TNFα释放增加。显然，这项研究是CARS假说最有力的佐证。自2000年以来，我们也曾经对脓毒症病人进行了观察^[3]，除了再次证明单核细胞HLA－DR/CD14+具有鉴别免疫麻痹和反映预后的可靠价值以外，还显示了另一种免疫刺激剂－－胸腺5肽可能对逆转免疫抑制有效。

　　但是，在对免疫抑制机理进行探讨时，我们获得的结果却与CARS假说、Volk的研究以及我们所预期的相悖^[3]，即在HLA－DR/CD14+明显恢复和存活的病人，促炎细胞因子（TNFα、IL－6）不但没有被调高，反而明显下降；相反，在HLA－DR/CD14+仅有有限恢复且死亡的病例却显示促炎细胞因子持续上升，而抗炎细胞因子（IL－10、IL－13）在两组病例变化的差异均不显著。显然，上述结果是CARS假说所不能解释的。

　　人们可以注意到，2001年德国学者Reinhart发表了一项由欧洲84个ICU参与，收集了944个脓毒症病例的，使用抗TNFα抗体（Afelimomab）的研究报告^[4]。该研究仅以促炎细胞因子IL－6水平的高低（1000pg/ml为阈值），便可清晰地显示出预后的巨大差异（28天死亡率为39.6％ vs 55.8％，p<0.001）。虽然没有证明Afelimomab能够有效地降低高IL－6病人的死亡率，但显示了较好的趋势。此外，2001年加拿大学者Marshall回顾和分析了既往60余项临床抗炎治疗研究^[5]，发现抗促炎细胞因子治疗实际在总体上显示了虽然有限，但确具有统计学意义的积极结果。因此，笼统地将抗炎治疗总结为“失败”看来是不准确的。

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　　那么，脓毒症免疫抑制发生的机制究竟是什么？炎性细胞因子到底发挥了什么作用？合理的免疫调理治疗方向究竟在哪里呢？得益于基础研究的进步，近年正在逐步阐明，脓毒症的免疫抑制是由于淋巴细胞（包括B细胞和T细胞，特别是CD4＋细胞）及树突状细胞凋亡加速的结果。众所周知，淋巴细胞是行使特异性免疫功能的细胞；而树突状细胞的主要任务是向CD4+淋巴细胞提呈抗原，在联系非特异性免疫与特异性免疫系统，维持和刺激淋巴细胞的分化、成熟等方面起着重要作用。因此，脓毒症的免疫抑制主要是特异性免疫功能的抑制^[6，7，8]。研究还进一步证明，导致上述免疫细胞凋亡加速的主要原因与全身炎症反应中大量释放的某些促炎细胞因子有关，如TNFα、Fas配体（FasL）、颗粒酶，以及肾上腺糖皮质激素等，均是引发细胞凋亡加速的主要诱导物，并且通过激活细胞浆内的一种被称作caspase的蛋白实现（图1）。

　　另一方面，脓毒症在导致特异性免疫抑制的同时，非特异性免疫系统却可能呈现高度活跃状态。研究发现，另外一些促炎细胞因子，如IL－1、IL－6、G－CSF等可以延缓白细胞的凋亡^[6，7，8]。而白细胞恰恰是释放氧自由基、弹性蛋白酶、水解蛋白酶等有毒炎性介质，从而直接造成组织、细胞破坏和全身剧烈炎症反应的主要的免疫细胞。还有，机械、热力、炎症、补体活化、抗原/抗体反应等物理、化学和生物学损害均可以导致细胞膜破坏，并进而造成细胞死亡和裂解。在此过程中，细胞内的各种酶将被大量释放，因此也形成严重的炎症反应。所以，这种亢进的非特异的炎症反应可以普遍地存在于许多不同种类的疾病中，在脓毒症尤其剧烈。

　　毫无疑问，适度的炎症反应是有益的，是机体抵在遭受外来致病因素侵袭时的防御性反应。但过于强烈的炎症反应和过度释放的炎性介质将对机体产生有害的影响。用比较形象的话来说，它造成了有效针对致病菌（对于脓毒症而言）的“精确制导导弹”不足（特异性免疫抑制），而“狂轰烂炸”有余（非特异性免疫反应虽然存在不同的报告，但包括我们的资料在内，多数学者的研究结果均可以显示脓毒症的促炎细胞因子水平极度升高，这也是既往实施抗炎治疗的主要依据。那么，为什么既往抗促炎细胞因子治疗的效果不尽人意呢？一些学者认为是可能由于“加重了促炎与抗炎机制失平衡”或“消除了促炎细胞因子有益作用”^[1，2]。但我们认为，的可见，过度增加的促炎细胞因子无论从哪个角度来说都是有害的，而且促炎细胞因子在绝大多数脓毒症是处于高水平，因此对脓毒症普遍地给予抗炎治疗应该被认为是恰当和必要的。那种将既往脓毒症抗炎治疗“失败”的原因归咎于而否定在免疫麻痹中采取抗炎治疗的看法，实际上更多地是属于推测，迄今还没有充足的理据支持。

　　综上所述，目前我们对脓毒症免疫状态的认识是：病损打击下的机体反应将通过两条不同途径，同时造成特异性免疫系统抑制和非特异性炎症反应亢进（图2）。这种状态可能也就是Bone提出的所谓的MARS（mixed anti－inflammatory response syndrome，混合型抗炎症反应综合征），尽管其时他未能对此给予合理解释。

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　　基于以上对脓毒症免疫状态及形成机制的了解，合乎逻辑和合理的免疫调理治疗的策略便可以被制订：免疫刺激和抗炎治疗同时并举－－前者针对特异性免疫抑制；后者针对非特异性炎症反应亢进。在此原则下，应该对具体药物作慎重选择，避免相互间对实现上述目标的干扰。虽然Volk等使用INF－γ作为免疫刺激剂获得成功，但其治疗对象是器官移植术后经历免疫抑制剂治疗的病例，具有一定的特殊性。而临床大多数脓毒症病人促炎细胞因子和炎性介质水平通常远高于正常对照，所以我们不主张使用本身就是促炎介质的药物作为免疫刺激剂。在抗炎药物选择方面，由于糖皮质激素具有强大的诱导淋巴细胞凋亡的作用，因此也不宜使用，除非病人存在绝对或相对的肾上腺皮质功能不全的证据。后者实际也是小剂量糖皮质激素被推荐用于脓毒性休克治疗的基础^[9]。

　　当前，α1胸腺肽可能是治疗脓毒症免疫抑制的较理想的免疫刺激剂，其促进淋巴细胞分化成熟和单核细胞抗原呈递，以及新近所发现的前胸腺肽α（Prothymosin－α）直接抑制caspase等作用^{[10，11，12，13]}，使阻止特异性免疫细胞凋亡、逆转免疫麻痹的治疗目标有望获得成功。既往由于该进口药物价格昂贵而限制了其在临床的使用。幸运的是，目前国产α1胸腺肽（迈普欣）已经面市，为我们展开此项研究提供了可行的条件。使用针对促炎细胞因子的单克隆抗体并不足以应对种类繁多的促炎细胞因子，这或许就是导致既往抗炎治疗难以成功的真正原因。实际上，促炎细胞因子并无直接的细胞毒性，炎症反应过程中造成组织、细胞损伤的直接物质是氧自由基和各种蛋白酶，拮抗这些毒性介质将能够对机体提供最直接的保护。对此，乌司他丁（ulinastatin）具有巨大潜力。研究证明^{[14，15，16，17]}，乌司他丁对上述几种毒性介质均有拮抗作用，不但不会造成特异性免疫功能损害而且促进其恢复。另外，作为一种丝氨酸酶抑制剂，乌司他丁还可以抑制凝血系统活化，此作用在脓毒症治疗中也具有重要价值。虽然乌司他丁在国内面市只有几年时间，但已经被外科学界普遍认可，其在治疗重症胰腺炎中所获得的成功，给予了脓毒症抗炎治疗以十分有益的启发，因为重症胰腺炎本身就是一个全身炎症反应性疾病的典型代表。

　　自大规模开展对脓毒症研究以来，支持治疗已经取得巨大进展，并不断地贡献于该类病人生命延长。但脓毒症死亡率没有实质性改善的事实使我们相信，欲获得脓毒症预后突破性进步的关键，看来只能依靠基于对脓毒症发病机理正确认识所制订的合理的免疫调理治疗策略。勿庸置疑，当前我们对脓毒症发病机理的认识还是阶段性的，还处在不断深化的过程中。因此，免疫调理的治疗策略也应该在不断调整和完善中发展，我们上述的治疗思想就是这一过程中的最新产物。目前，我们已经以此为基础拟就了免疫调理治疗方案，并展开了大规模的多中心临床研究进行验证。我们相信这个治疗思想和方案能够给当前沉寂的免疫调理治疗研究带来新的活力和生机，并希望使脓毒症预后得到确切的改善。

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3. 林洪远，郭旭生，姚咏明等. CD14+单核细胞人类白细胞抗原－DR预测脓毒症预后及指导免疫调理治疗的初步临床研究. 中国危重病及急救医学，2003，15：135－138

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