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肌肉松弛药新进展
时间：2010-08-23 17:53:09 来源： 作者：
| 1.新肌松药 近年来致力于开发起效快的新非去极化肌松药，希望能在60s左右产生与琥珀胆碱相媲美的气管插管条件，其中较有前景的有GW280430A、G-1-64、TAAC3和SZ1677。 1.1 GW280430A 1.1.1 药物名称 GW280430A或 Gantacurium chloride或 AV430A 1.1.2 分子结构式(图1-1) 图1-1 GW280430A 分子结构式 1.1.3 药理作用 GW280430A是一个全新的、起效快、超短效的非去极化肌肉松弛药，即不对称四氢异喹啉氯延胡索酸盐。可用于气管插管和麻醉维持，在手术中维持骨骼肌的松弛,能被依酚氯胺拮抗。GW280430A经许多动物实验证实其起效快、时效短。Boros等[1]在猕猴中进行一系列双或混合四氢异喹啉氯延胡索酸盐的研究，其效价与起效速度仍呈负相关。Heerdt等[2]的研究表明，在狗中GW280430A的ED95为0.064±0.01mg/kg,且没有发现直接心肌抑制，肺血管收缩以及支气管痉挛等表现，直至25×ED95时才出现心肺血管变化。另一项人类试验发现GW280430A1.8～4.0×ED95的起效时间约为1.5～1.7min，仍未达到琥珀胆碱的水平，且剂量大于1.9×ED95时起效时间已不再进一步缩短。 Blemont等[3]研究发现，在人体中GW280430A的ED95为0.19mg/kg，1.0～4.0×ED95的90％肌颤搐阻滞起效时间为1.3～2.1min，呈剂量依赖性；在2.5×ED95范围以内无心肺血管变化及组胺释放等副作用；2.5×ED95以上剂量可以100％完全抑制T1；而0.875mg/kg的剂量可以达到在60秒内100％抑制T1；GW280430A临床持续时间在4.7～10.1min，呈剂量正相关；可以达到60-90 s内插管的可能；GW280430A可被依酚氯胺拮抗，使恢复时间大大缩短。GW280430A与米库氯铵在2.5×ED95以上时，心率随着剂量的增加逐渐增大，MAP逐渐下降，且米库氯铵的增幅和降幅均大于GW280430A。GW280430A（0.36mg/kg、0.54mg/kg）和琥珀胆碱（1mg/kg）喉内收肌群肌肉神经阻滞的比较发现，GW280430A（0.36mg/kg）的起效时间为1.1±0.3 min，而GW280430A（0.54mg/kg）为0.9±0.2，琥珀胆碱（1mg/kg）为0.8±0.3。至于T1恢复到25%及95%的时间，GW280430A稍逊于琥珀胆碱。同样剂量的GW280430A和琥珀胆碱比较拇内收肌肌肉神经阻滞情况则发现，GW280430A（0.36mg/kg）的起效时间及T1恢复时间稍逊，GW280430A（0.54mg/kg）几乎足以和琥珀胆碱（1mg/kg）相媲美。 这一最新的神经肌肉阻滞剂在临床应用中具有更大的优势:象琥珀胆碱一样起效快且维持时间短;药物代谢不依赖体内脏器;且不良反应最小。目前16道工序合成的GW280430A已经顺利完成了第二阶段的临床实验，60秒气管插管成功率达到90%以上，病人耐受良好，且无严重不良反应，它展示了最新的合成发展工艺成果，也体现了研究者积极的探索和努力。 (1) 剂量1×ED95(0.19mg/kg)时的起效与恢复(单次颤搐抑制)见图1-2 图1-2 1×ED95 的起效与恢复(单次颤搐抑制) (2)剂量3×ED95( (0.57mg/kg)的起效与恢复(单次颤搐抑制)见图1-3，最大效应为100％NMB；峰值效应：55s，5％恢复：4.5min；TOF＝90％：10.5min 图1-3 3×ED95( (0.57mg/kg)的起效与恢复(单次颤搐抑制) 1.1.4不良反应 GW280430A的起效比琥珀胆碱慢，为获得满意的气管插管条件常会给予3×ED95或更大的剂量。在这一剂量范围，GW280430A可能引起明显的组胺释放，从而导致相应的副作用，如可引起一过性的动脉血压下降，少数病人出现面色潮红，血浆组胺浓度（>0.3 μg/L）的情况，不引起肺的顺应性变化。在Manfred Blobner 等的研究中0.3 mg/kg GW280430A无显著的血流动力学影响；0.5mg/kg时，10例中有2例出现一过性的(>30%)动脉血压（MAP）下降；0.7mg/kg时，10例中有5例出现一过性的(>30%)MAP下降。一般来说，血压下降出现在诱导后1min左右，与肌松药起效有关，且具有自限性(2min)，下降持续30s后血压逐渐恢复。 1.1.5 注意事项 少数高敏患者可出现面色潮红、组胺释放作用，同时血压降低。 1.2 G-1-64 1.2.1 药物名称 G-1-64 1.2.2 分子结构式(图1-6) 图1－4 G-1-64的化学结构式 1.2.3 药理作用 G-1-64是托品二酯衍生物中的一种双四价铵盐。Gyermek[4]在研究一系列托品二酯衍生物时，发现效价最高的药物，与双四价铵盐氮原子相连的碳链最长，其肌松起效也最快；其动物实验显示G-1-64的起效明显快于阿曲库铵和米库氯铵，3×ED95的G-1-64在鼠、兔、猫、雪貂、*和猴的实验中均在2min内达到80％～90％的肌颤搐阻滞[5]。虽然，该药还未在人类中进行研究，但其起效速度(0.9-2.1 min)可能与瑞库溴铵、罗库溴铵相近，而维持时间(5-12 min)可能比瑞库溴铵、罗库溴铵更短。G-1-64不良反应较小，它存在一定程度的迷走神经阻滞作用，而心血管改变和神经节阻滞提示有组胺释放可能。但凭借良好的肌松阻滞特性和轻微的不良反应，G-1-64及其衍生物具有不可估量的潜在临床价值。 1.3 TAAC3 1.3.1 药物名称 TAAC3 1.3.2 分子结构式(图1-7) 图1－5 TAAC3的化学结构式 1.3.3 药理作用 TAAC3是较G-1-64更有临床应用前景的托品二酯衍生物。目前已进入临床前试验。Gyermek[6]等对鼠、兔、豚鼠、猫、*、狗和猴进行了TAAC3与罗库溴铵在效价、起效速度、副作用等方面的比较研究，发现根据动物种类不同，其ED95为90～425µg/kg，起效时间更快，为0.8～1.0min，恢复指数更短，为0.6-1.1min，维持时间也更短，为1.8-3.5min。在猫和狗的实验中其起效甚至能和琥珀胆碱媲美。他们认为TAAC3快速起效不能用低效价进行解释，而与某些药物动力学因素有关。1×ED50的TAAC3无心脏迷走神经阻滞作用，但是更大剂量能使鼠、豚鼠、猫特别是*出现轻度心率加快、血压升高。另有报道5～10×ED90的TAAC3使狗产生了明显血压下降，但与组胺释放无关。 1.4 SZ1677 1.4.1 药物名称 SZ1677 1.4.2 药理作用 SZ1677结构与罗库溴铵相似，它是1-3[α-羟基-17β-乙酰基-2β-(1,4-环氧乙烷-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-5α-甾烷-16β-il] -1-(2-丙烯基)四氢化吡咯溴化物。Michalek-Sauberer[7]在*的喉肌和胫骨前肌上进行了SZ1677ED90(25ug/kg) 和罗库溴铵ED90(100ug/kg)的神经肌肉阻滞的比较。两者在喉肌起效上相似，胫骨前肌SZ1677较慢，阻滞恢复SZ1677较快。研究表明，SZ1677起效快，维持时间较罗库溴铵短，他们认为，物种和肌肉种类的不同也是导致SZ1677神经肌肉阻滞过程的不同原因之一。Vizi[8]等将SZ1677与现有肌松药在神经肌肉传导，M2,M3受体，心血管变化等方面作比较，研究表明SZ1677起效快，无蓄积，无明显不良反应，不引起血压下降、心动过速，不增加心脏交感神经释放NA，8×ED90无明显迷走神经阻滞效应，在产生良好神经肌肉阻滞和心血管副作用之间有很大的安全剂量范围；不同于其他许多肌松药，SZ1677对人体心房组织没有类阿托品样效应，目前临床前研究表明SZ1677比现有肌松药，包括瑞库溴铵在许多方面更有临床优势。 1.5 肌松药对气道平滑肌作用的药理学进展 肌松药除了与神经肌肉接头处的乙酰胆碱受体结合外，或多或少地兴奋或阻断神经肌肉接头以外的胆碱能受体，其中包括毒蕈碱样受体。现已发现5种亚型的毒蕈碱样受体，分别为M1－M5，但是只对其中3种亚型受体（M1－M3）的作用和功能有所了解。M1、M2及M3三个亚型的受体分别存在于全部副交感神经和少数交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上，如心肌、平滑肌及部分腺体。M1受体在副交感神经节中，负责传送胆碱能神经递质。在气道中的神经节后副交感神经上的突触前毒蕈碱样受体是M2亚型，作为乙酰胆碱释放的反馈抑制机制。气道平滑肌的毒蕈碱受体是M2和M3，抑制支气管舒张和易化其收缩。另一方面，由于位于支气管平滑肌的M3受体的兴奋会导致支气管收缩，因而，当肌松药选择性地阻滞M3受体时，可抑制由副交感兴奋所引起的支气管收缩。一些肌松药通过组胺释放引起支气管收缩如阿曲库铵和米库氯铵或与毒蕈碱样受体作用如瑞库溴铵已经得到了临床研究的支持。 但是，其中肌松药和毒蕈碱样受体之间的研究以离体实验居多，而在体实验却为数较少。Edmund Jooste[9]等最新研究显示，离体试验结果与在体试验相当吻合。他们在*模型上运用瑞库溴铵、米库氯铵、维库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵、潘库溴铵等药物，通过肺膨胀压和心率变化，测定迷走刺激和乙酰胆碱浓度来衡量肺收缩程度。在*模型的在体试验中，他们评估了在肌松拮抗M2受体后迷走产生的Ppi，是否预防心动过缓，并能否通过M3受体拮抗或增强乙酰胆碱在Ppi上的效应，或通过组胺释放提高Ppi等情况。 该研究表明，如插管等操作引起乙酰胆碱释放，副交感神经作用在气道平滑肌M2和M3受体上引起支气管收缩，正常情况下，乙酰胆碱的释放可被副交感神经上的M2受体反馈抑制，但应用肌松药后，乙酰胆碱持续释放，协同乙酰胆碱增强的M3受体兴奋引起的支气管收缩效应（例如瑞库溴铵），那么气道压力会进一步升高。相反，M3受体被阻滞（例如潘库溴铵）则可减少气道压力，而无乙酰胆碱引起的增强作用。心脏M2受体兴奋引起心动过缓，但可被肌松药拮抗M2受体这一作用的。 同时研究显示，瑞库溴铵独有的迷走刺激和乙酰胆碱诱发的支气管收缩，它可被阿托品拮抗。而其他肌松药如罗库溴铵、顺式阿曲库铵、维库溴铵、米库氯铵等缺乏类似的实验室依据，与毒蕈碱样受体关系不大，说明其临床常规使用剂量较安全。由此，该研究不仅为瑞库溴铵在临床中引起支气管痉挛提供有力的证据，也为临床使用新的肌松药提出了药理学特性的指导意见。 2. 新肌松拮抗药 胆碱酯酶抑制剂在实际临床运用中有许多缺点，还可能引起较多的胆碱能不良反应。因此，需要一种新的具有起效快、有效拮抗深度阻滞以及有更好安全性的拮抗药。随着新型拮抗药Sugammadex（我们在这里暂起名：速克美松）的即将问世，将对非去极化肌松药的临床实践产生巨大的冲击。 2.1 Sugammadex 2.1.1 药物名称 Sugammadex Org25969 2.1.2 分子结构式(图2-1) 图2-1 Sugammadex分子结构，sugammadex是一组寡糖，由亲脂核心和亲水外端组成的圆柱体胶囊。 1.4.2 药理作用 Sugammadex（Org25969）是一种经修饰的γ－环糊精，以合成性环糊精为基质的宿主的分子,呈水溶性，结构上属于环糊精家族，分子结构见图2-1。sugammadex是一组寡糖，是有着亲脂核心和亲水外端的圆柱体胶囊。通过这个亲脂内心sugammadex能够包裹外来分子如维库溴铵和罗库溴铵，并形成宿主－外来分子融和复合物，又称为化学包裹（见图2-2）。Sugammadex有高度水溶性和生物相容性。它直接去除神经肌肉接头处的神经肌肉阻滞作用，而不是间接地提高胆碱能系统的活性，这代表了此领域内的一项新突破。 它是新型的甾类非去极化肌松药拮抗药，能与甾体类肌松药如罗库溴铵，形成无活性的复合物（如图2-3）。以1:1形成紧密复合物，阻碍其在神经肌接头处的功能，影响甾体类肌松药再分布，加速甾体类肌松药与烟碱样乙酰胆碱受体分解，拮抗不同深度的神经肌肉阻滞。该复合物主要分布在中央室（血浆）和细胞外液中，并以原形在尿液中排出。Sugammadex没有拮抗苄异喹啉类肌松药例如顺阿曲库铵肌松效应的作用。因此，使用这类肌松药物的时候，还是需要用新斯的明拮抗。 图2-2 第一幅图为罗库溴铵，第二幅图为sugammadex。第三及第四幅图为罗库溴铵与sugammadex以1:1形成紧密复合物的正、侧面图。 图2-3. Sugammadex和罗库溴铵复合物，内部白色球状物为罗库溴铵，外部红绿支架物为sugammadex。 至今已经完成了sugammadex的临床前动物实验、I期、II期和III期临床验证，先后已经有700余位志愿者和病人接受了sugammadex。 在得到美国食品和药品管理局批准之后，sugammadex临床麻醉研究和探索不同药物之间相互作用的研究将会越来越多。例如Lenz等[16]在当一个42岁，慢性肾功能衰竭的病人新斯的明逆转肌松失败时，在60s以内静脉注射350mg(4mg/kg)sugammadex，成功拮抗了维库溴铵的残余肌松作用。 2.1.4不良反应 不良反应的研究表明，动物试验及近期临床研究均未发现sugammadex引起的血压、心率等心血管系统明显变化，也没有发现类似应用胆碱酯酶抑制剂所引起的心血管系统、呼吸系统和消化系统的不良反应，无再箭毒化的发生。 2.1.5与其他药物相关影响 虽然sugammadex也可以和非甾体药物，如阿托品和维拉帕米以及考的松和氢化考的松，形成复合物，但这些药物与sugammadex的亲和力要比罗库溴铵等类固醇肌肉松弛药小120至700倍。这主要由于sugammadex的分子孔径以及它结构上与罗库溴铵的疏水甾体分子骨架的互补。且sugammadex无生物活性，研究显示离体实验中它与动物组织不起反应。 2.1.6 sugammadex临床前景 sugammadex可能是一种较为理想的非去极化肌松药拮抗药。随着sugammadex逐渐商品化，也会大大地改变临床麻醉的现状，我们能够为外科手术及时提供必须的肌肉松弛，并且满意的肌肉松弛能够维持直至手术结束，手术结束后病人的神经肌肉传导功能立即迅速恢复正常。如果给予肌松药后发现病人属困难插管，可以让病人肌松作用迅速终止，维持正常自主通气，保证病人的安全，使困难插管不再成为危及病人生命的可怕局面，肌松药作用能够及时终止。 Miller[17]指出使用sugammadex之前了解神经肌肉阻滞的程度是非常重要的。TOF比率和PTC的资料，可以判断残余肌松作用，为决定sugammadex剂量提供信息。进一步、大样本的临床验证，同样显示sugammadex能够迅速、完全、有效地拮抗氨基甾类肌松药的深度神经肌肉传导阻滞作用，将为我们更加安全、有效地使用肌松药提供重要的保证，就能够真正地实现快通道麻醉。 |
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