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围术期α2肾上腺素受体激动剂应用进展
时间：2010-08-23 17:52:54 来源： 作者：
| 肾上腺素能受体学说最早由Ahlquist于1948年提出[1]，将位于交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上能与肾上腺素和去甲肾上腺素结合的受体，称为肾上腺素能受体。肾上腺素受体又可分为α和β肾上腺素能受体。1974年Langer根据解剖部位和生理功能，将α肾上腺素受体分为α1和α2 2个亚型。1988年Bylund等又将α2亚型分为α2A，α2B，α2C及α2D 4个异构受体。 早在上世纪70年代初，可乐定（clonidine）已经作为强效的抗高血压药上市。时至今日α2肾上腺素受体激动剂的治疗目标已不仅仅局限在高血压，同时一些高选择性α2肾上腺素激动剂的快速发展使得它们在围术期的应用更加广泛。咪唑类的clonidine作为经典的α2肾上腺素激动剂起效慢（30 min），半衰期为6~10 h[2]。而第二代的α2肾上腺素激动剂作用时间持续短、有较高的α2比例即α2受体选择性高，其代表药物mivazerol和dexmedetomidine的半衰期分别为4 h和2.3 h。Clonidine 的α2：α1选择性比例为220：1，是α2肾上腺素受体部分选择性激动剂[3]；而dexmedetomidine作为clonidine的同类药物，其α2：α1选择性比例则为1620：1，是纯的、强效α2受体激动剂，其对中枢神经系统的作用明显强于clonidine。Dexmedetomidine已于2000年3月在美国上市，适用于ICU病人的镇静和镇痛。 1 α2肾上腺素激动剂在手术中的应用 clonidine镇痛和镇静的特性能减少手术中麻醉药物的用量[4]，但是由于clonidine的半衰期较长，限制了它在手术中常规使用。而dexmedetomidine半衰期较短，且α2受体选择性高，因此在麻醉、镇静等过程中，大剂量使用dexmedetomidine不会引起因激动α1受体而导致的血管反应,副作用相应减少[2,3]。另外dexmedetomidine可以抑制应激刺激引起的血浆儿茶酚胺浓度升高[5]，有利于围麻醉期血流动力学的稳定，包括抑制气管插管反应。 作为全麻的辅助用药，dexmedetomidine可以减少阿片类药物和吸入麻醉药物【6~8】的用量，使苏醒时间缩短，PACU停留的时间也缩短。 在心脏和血管手术麻醉时持续输注dexmedetomidine，并可一直使用到术后 [5,9]，起到术后镇静和镇痛的作用。 局麻配合静脉输注dexmedetomidine可用于颈内动脉内膜切除术[10]，并可在清醒状态下行开颅术[11]。在这些手术中dexmedetomidine主要起着镇静作用，术中病人可以被唤醒，这样有利于对病人神经系统的评估。 2 α2肾上腺素激动剂在手术后的应用 术后由于疼痛刺激，导致患者血浆儿茶酚胺水平较高。α2肾上腺素激动剂因具有抗交感和镇痛的特性，而不具有抑制呼吸的副作用[12]，所以术后应用比较安全。术后同时使用α2肾上腺素激动剂和阿片类药物时，由于作用于不同的受体，因此两类药物合用具有协同作用，而不增加彼此的副作用。 使用α2肾上腺素激动剂较为安全，对呼吸的抑制作用很小，因此可以很安全的用于ICU病人的术后镇静镇痛。在某些欧洲国家，ICU病人使用clonidine的比率达到90％。与阿片类药物相比，clonidine和dexmedetomidine的呼吸抑制更弱[12]。近年来研究的较多的α2肾上腺素受体激动剂是dexmedetomidine，它在ICU的应用更广泛。在英国一项前瞻性随机研究中，Venn等[13]报道了ICU 119例术后病人，给他们随机使用dexmedetomidine或是安慰剂，结果显示dexmedetomidine组病人使用辅助镇静和镇痛药物的用量比对照组的明显减少；Dexmedetomidine组病人在有意识的情况下并无痛苦感觉，并且十分配合。另一项ICU机械通气病人的研究则提示，为了达到较好的呼吸支持效果，使用propofol患者需要阿片类药物的量是使用dexmedetomidine组病人的3倍，而且，dexmedetomidine组的病人在呼吸机支持的同时仍然能易被唤醒并且遵循医嘱，离开ICU后他们同样能够准确的回忆起在ICU待了多长时间， propofol组的病人却不具有上述能力[14]。 3 α2肾上腺素激动剂对防治心肌缺血的作用 围术期各种持续的应激和不断增长的循环内儿茶酚胺的浓度是引起心肌缺血的主要诱因。调节交感神经系统将有益于预防心肌缺血。α2肾上腺素受体激动剂因可以调节交感神经系统，控制高血压和心动过速，所以近年来这些药物预防心肌缺血的功效引起人们的极大关注。用于抗心肌缺血治疗时,α2肾上腺素能受体激动剂比β肾上腺素能受体阻滞剂更具有潜在的优势[15]。β肾上腺素能受体阻滞剂是直接作用于心脏上的受体，产生抗缺血作用。而α2肾上腺素受体激动剂是由于作用于中枢神经系统，从而抑制外周儿茶酚胺水平，对心脏不产生负面作用。两类药物都能作用于外周α或是β受体而减轻对交感的刺激，但α2肾上腺素受体激动剂的这种能力更强。 有冠状动脉疾病的患者因其受损的冠状动脉循环和较差的左心功能增加了其在围手术期的心脏发病率的风险，由于手术本身和手术后的应激所引起的循环儿茶酚胺浓度增加、高血压和心动过速、体温变化、以及随之而来的心肌需氧量增加，供氧减少，将引起这类患者心肌缺血。α2肾上腺素受体激动剂在麻醉期间减轻了血流动力学的变化，降低了冠状动脉灌注压，在手术期和手术后都有利于抗心肌缺血的作用。众多研究[16,17]表明clonidine可有效抑制患有冠状动脉疾患的病人围手术期的心肌缺血发生率，同时clonidine不增加心动过缓的发生率。另一项评估[18]也显示α2肾上腺素受体激动剂（clonidine，dexmedetomidine，mivazerol）显著抑制血管手术的死亡率和心肌梗塞发生率，却不明显引起心动过缓和低血压；而在心脏手术时，它们显著抑制心肌缺血，但对病死率和心肌梗塞影响不大，同时它们显著增加了低血压的发生率。Mivazerol作为一种较新的α2肾上腺素受体激动剂近年来大量进行临床实验，其中一项研究[19]表明，围手术期持续72 h用予心血管高风险病人可显著抑制心动过速和高血压的发生，说明mivazerol有效地维持了血流动力学的稳定，同时减少了心肌缺血的发生率。另一项mivazerol大规模的研究[20]显示，在接受非心脏手术的病人中mivazerol未显著改变心肌梗塞或是心肌坏死的发生，但它却可以保护进行血管手术的患者以免发生冠状动脉疾患。 冠状动脉搭桥手术（CABG）时应用clonidine可减少高血压和心动过速的发生率，但伴随而来的是低血压和心动过缓[21]， clonidine同时可以减少麻醉药物的用量以及有助提早拔除气管导管。很多有说服力的研究[4]证明在高危心血管手术中，dexmedetomidine比clonidine更为安全、有效。 4 结论 clonidine作为非特异性α2受体激动剂，副作用较多，而dexmedetomidine作为纯α2受体激动剂，副作用较少。同时由于α2肾上腺素拮抗剂如atipamezole[22]的出现，在未来的麻醉和ICU中，这类药物的应用将更为广泛。有人甚至建议将其作为一种麻醉药而非麻醉辅助用药来使用，并在需要终止其临床效应时，使用其拮抗剂，使麻醉医生可以从容的使用α2肾上腺素激动剂。 |
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