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长托宁研究进展
时间：2010-08-23 17:52:41 来源： 作者：
| ABSTRACT Penehyclidine hydrochloride(PHC), a kind of anticholinergic, has been extensively applied in the pre-anesthetic medication, shock, high blood pressure, respiratory diseases and other clinical areas, increased superoxide dismutase the ability of scavenging oxygen free radicals, inhibit cerebral ischemia-reperfusion injury in brain tissue NF-κ B expression on cerebral ischemia-reperfusion injury in a certain degree of protection. This paper on the above aspects are discussed. Key word: penehyclidine hydrochloride ; Progress Corresponding author: Zhao-qiong Zhu; E-mail ：jack2637@sina.com.cn 长托宁(盐酸戊乙奎醚注射液)是成都力思特制药股份有限公司和军事医学科学院毒物研究所联合研制的新型抗胆碱药，具有选择性M1、M3和N1、N2受体拮抗作用，对中枢和外周均有很强的抗胆碱作用，而对M2受体无明显作用[1]，可有效避免阿托品因缺乏M受体亚型选择性所致的心动过速与阻断突触前膜M2受体调节功能，且药效长而副作用较少，目前在麻醉前用药、有机磷农药中毒抢救、休克、高血压、呼吸系统疾病及戒毒等临床领域的研究应用已取得一定进展。本文对其研究进展作一综述。 1．长托宁对脑缺血再灌注损伤保护作用 脑缺血后伴随有大量的氧自由基生成，其对细胞的损伤作用主要是引起生物膜不饱和脂肪酸发生脂质过氧化反应，使细胞膜功能遭到破坏。丙二醛（malonaldehyde，MDA） 是脂质过氧化物反应的最终产物，其含量变化间接反映了组织中氧自由基含量及细胞损伤程度。超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）是体内非常重要的氧自由基清除剂，对于保护细胞不受毒性氧自由基损伤有重要作用。动物研究证实[2]：长托宁能降低沙土鼠前脑缺血大脑皮质及海马组中MDA 含量，提高SOD 活性，提示其对脑缺血的保护作用可能与其抗脂质过氧化，增加SOD 清除氧自由基的能力，保护脑细胞免遭缺血性损害有关。庞涛等[3]研究证实，盐酸戊乙奎醚能减少脑缺血再灌注损伤大鼠脑梗死体积的进一步扩大并且改善其行为学指标，此作用优于同等剂量的东莨菪碱。 全脑缺血再灌注损伤(Global Cerebral Ischemia Reperfusion Injury, GCIRI) 与氧自由基形成、钙超载、中性粒细胞浸润及内皮细胞损害有关，再灌注时的炎症反应促进了继发性脑损害，是脑再灌注损伤的主要原因之一。脑缺血再灌注后，损伤区的神经元细胞、神经胶质细胞、内皮细胞和血管周围的炎性细胞表达大量生物活性产物: 血管细胞黏附分子-1(VCAM-1) 、细胞间黏附分子-1 ( ICAM-1) 、内皮细胞白细胞黏附分子-1( ELAM-1) 、组织因子( TF) 、白细胞介素-6( IL-6) 、白细胞介素-8( IL-8) 、巨噬细胞菌落刺激因子、单核细胞趋化蛋白-1、P-选择素、E-选择素、一氧化氮合酶和血管紧张素等， 这是造成GCIRI 的重要病理机制之一。而上述物质都是NF-κB 的靶基因产物，调节和控制NF-κB 的活性将通过多重环节影响缺血再灌注过程。曹锋生等[4]研究证实，长托宁和山莨菪碱可以通过抑制脑组织NF-κB 的活化在GCIRI 时起到脑保护作用。长托宁对GCIRI时脑组织NF-κB 的表达具有明显的抑制作用，且较山莨菪碱效果明显，副作用少。上述研究有望为临床上心跳呼吸骤停后或其他原因导致的脑缺血缺氧后脑复苏提供了一种有效的新的选择。 2．预防围术期寒战 区域麻醉后寒颤的原因是机体对深部温度降低的一种正常生理反应，寒颤的发生与否取决于体温调节中枢的调节水平以及机体对寒冷刺激的反应程度。区域麻醉时，由于阻滞区域的血管不能发生代偿性收缩，削弱了机体对寒冷的血管收缩性防御反应，因此体热迅速通过传导的方式由深部向外周传递，这种热量的重新分布使深部体温随之下降。同时，手术中低温液体的输入及室温过低也是造成病人深部体温下降的重要原因。深部体温下降可刺激温度感受器，引起一系列反应包括寒颤等。动物试验表明[5]，将乙酰胆碱和烟碱注入清醒猴子的下丘脑可引起明显的血管收缩、寒颤及体温升高反应，胆碱能受体可能参与体温调节反应。而长托宁作为新一代的抗胆碱药，对 M型受体有较高的选择性，因此可以有效地预防围手术期寒颤。韦克研究证实[6]，盐酸戊乙奎醚用于治疗硬膜外麻醉期间发生的寒战，作用强，持续时间长，不引起心率增快，对寒战治疗更为有利。 3.麻醉前用药 经典的麻醉前用药如阿托品、东莨菪碱由于非选择性的拮抗M胆碱能受体，常出现心率增快及术后尿潴留和肠麻痹等不良反应。长托宁用于麻醉前给药，由于其较强的选择性作用于M1，M3受体，不仅抗腺体分泌的效果强于阿托品，而且由于对心脏和神经元突触前膜的M2受体作用不明显,使正常的神经递质调节得到保持，有效地避免了心率骤增、术后尿潴留及肠麻痹[7]。另外，由于脑内突触后膜主要是M1受体，且主要分布在大脑皮层、纹状体和脑干网状上行激活系统，长托宁的较强的中枢抗M1受体而抑制觉醒，使得其具有一定的中枢镇静作用，其对于阿托品禁用的甲状腺功能亢进、快速心率性心脏病、老年患者及高血压患者[8]，更是首选的麻醉术前用药。 王海英等[9]近期研究发现麻醉前肌肉注射长托宁作为麻醉前用药的老年患者术后易出现一过性瞻望，持续数天至数周，然后自行恢复。而静脉使用长托宁的患者没有此现象出现，其发生原因尚待进一步证实。 4.有机磷农药中毒抢救 急性有机磷农药中毒是急诊常见的危重病种，由于有机磷农药抑制了神经系统的胆碱酯酶活性，使乙酰胆碱大量蓄积而出现一系列中毒症状和体征，临床上常应用复能剂和反复注射阿托品等抗胆碱药。长托宁外周抗M胆碱作用强于阿托品，长托宁对抗腺体分泌和平滑肌痉挛的作用比阿托品更强[10]。支气管痉挛改善明显，通气流量增加。研究证实[11-14]，与阿托品相比，长效托宁抗毒蕈碱样症状确切可靠， 治疗组达阿托品化时间与阿托品对照组一致。但其作用时间长(生物半衰期10.14小时)，给药次数减少，有效量小，剂量易掌握，研究同时证实长托宁对改善毒蕈碱样症状较阿托品明显，除具有抗M胆碱作用外，长托宁有较强的外周抗N受体作用，长托宁可以拮抗乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过多蓄积导致的肌纤维颤动或全身肌肉强直性痉挛，而阿托品没有抗N受体作用。长托宁具有中枢抗M和抗N受体作用，而阿托品只有中枢抗M作用，长托宁的中枢抗胆碱作用相比外周作用要强，且均比阿托品的要明显。长托宁无阿托品导致的心动过速或心律失常及心肌耗氧量增加，这是由于其对神经突触前膜和心脏M2亚型受体的亲和力低，对其无明显作用导致的，在判断“长托宁化”时，无心率增快的表现。这对合并有冠心病和高血压病的患者的治疗非常关键。长托宁半衰期长,用药剂量少，可以很好地对抗有机磷毒物引起的惊厥、中枢呼吸衰竭和其它外周中毒症状，具有很高的临床应用价值，是阿托品的理想取代剂，是救治有机磷农药中毒或合并阿托品中毒时的首选剂。 5.休克 临床研究证实[15]，感染性休克时，在应用有效抗生素和补充血容量的基础上，应用大剂量长托宁可解除小血管痉挛，降低外周血管阻力和心脏前负荷，改善微循环和心功能。杨国栋研究表明[16]，长托宁具有东莨菪碱等抗胆碱药类似的细胞保护作用，能提高细胞对缺血缺氧的耐受性，稳定细胞膜及溶酶体和线粒体等细胞器的膜结构，减少溶酶体的释放和抑制花生四烯酸代谢产物的产生和休克因子的形成。还可降低毛细血管壁的通透性，减少炎症时的渗出反应，同时由于其扩血管作用，改善了血流速度，使代谢产物较快随血液带走，减少病变局部的内环境。感染性休克时，微循环障碍导致组织缺氧、无氧代谢活跃、血乳酸值升高。有研究表明，血乳酸水平升高往往与组织氧合障碍同时发生，测定血乳酸对脓毒症和感染性休克预后判断的价值甚至优于任何一项血流动力学或氧转运指标[17,18] 。汤展宏[19]研究观察到长托宁与654-2 均可明显改善感染性休克患者的循环功能和微循环状况。两者使用后,收缩压平均动脉压显著升高，静脉血乳酸值显著降低;但长托宁对心率无明显影响则显著有别于654-2 ，更有利于的救治。 6.高血压 长托宁可以用于治疗高血压病，其机制可能为：直接作用于血管平滑肌，解除血管平滑肌的痉挛，降低外周血管阻力，抑制大脑皮层的M1受体，减轻大脑对外界刺激的过度反应，调节自主神经，使交感神经恢复常态，减少肾上腺素及去甲肾上腺素分泌，尤其对紧张所致的高血压有较好疗效[20]。 7.呼吸系统疾病及戒毒 肺组织中富含M1和M3受体，且M3受体多于M1受体，肌注长托宁后肺组织的血药浓度很快即达到峰值。动物实验和临床实践均证实[21]，在急性呼吸窘迫综合征(ARDS)时，急性肺微循环障碍的始动因素是体内大量乙酰胆碱释放，使肺微血管持续痉挛。应用长托宁可以较好地对抗胆碱能作用，解除微血管痉挛，减少腺体分泌。同时由于长托宁可以解除支气管平滑肌的痉挛，减轻气道阻力，增加呼吸流量，对于急性肺水肿和慢性阻塞性肺疾病的治疗亦有很好的疗效。其气管内雾化吸入的可能性尚不明确。慢性阻塞性肺疾病( chronic obstructive pulmo2nary disease, COPD)是一种在呼吸系统疾病中十分常见的慢性肺疾病，长效抗胆碱能药已成为治疗和控制COPD的重要药物之一。长托拧对M2受体无明显作用,不会阻断M2受体对Ach释放的负反馈作用,因而不会引起M2受体抑制迷走神经引起的支气管收缩、心跳加快等负反应。陶一江研究证实[22]，长托宁能改善慢性阻塞性肺疾病患者肺功能，减轻发作时的症状,减少发作次数及发作天数,延长发作间隔,并能减少其他药物的用量,且不良反应较少,患者耐受性较好,一日一次易被患者接受,依从性也较好,能有效的遏止病情恶化,提高生活质量。谢建平研究证实[23]，长托宁滴鼻剂应用于豚鼠模型可以明显减轻组胺所致鼻塞、鼻粘膜水肿，打喷嚏症状。并且和麻黄素相比较用药量小，心血管不良反应低。 经典的抗胆碱药可用于戒毒治疗，杨国栋等[24]应用东莨菪碱戒毒取得了很好的疗效。而长托宁的抗胆碱作用更强于东莨菪碱,其中枢抗胆碱作用尤为明显，且可通过阻断大脑皮层的M1受体来拮抗其学习记忆等功能，同时具有一定的中枢镇静作用，这与戒毒的疗效有关，但其关于戒毒的中枢神经系统水平的作用机制尚不明了。 小结 长托宁在麻醉前用药、有机磷农药中毒抢救、休克、高血压、呼吸系统疾病及戒毒等临床领域的研究应用已取得一定进展。在脑保护的很多方面如可增加超氧化物歧化酶清除氧自由基的能力，明显抑制全脑缺血再灌注损伤时脑组织NF-κB 的表达，在脑缺血再灌注损伤的其他方面的保护作用尚有待研究。有报道[8,25,26]老年患者术前使用长托宁后出现谵妄。其发病机理可能与中枢胆碱能受体直接相关,而年龄增长，M 受体数量减少,麻醉因素能使M受体2G蛋白复合体功能失调，故老年人多见。因此对于老年病人在术前使用长托宁应谨慎。提示长托宁的使用可能会对患者认知功能产生影响。长托宁使用后偶有术后视物不清和排尿困难的报道，临床使用过程中仍应予以防治，其不良反应的发生是否与剂量有关还有待研究[27,28]。 参考文献 1. 徐启明,主编.临床麻醉学,第2版，北京:人民卫生出版社,2005.30. 2. 马腾飞,靳榕,张晶.盐酸戊乙奎醚对沙土鼠前脑缺血再灌注损伤的保护作用.中国临床药理学与治疗学,2006,11(4):453-457. 3. 庞 涛,许 铁,纵雪梅,等.盐酸戊乙奎醚对脑缺血再灌注损伤大鼠脑梗死体积和行为学的影响.徐州医学院学报,2006,26(5):391-394. 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