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影响体外循环全身炎症反应程度的因素
时间：2010-08-23 17:52:31 来源： 作者：
| 体外循环（cardiopulmonary bypass ，CPB）是心内直视手术主要的辅助手段其理论和设备技术的不断发展，使心内直视手术缘于体外循环非生理性灌注干扰的危险性大为降低，从而推动了心脏外科的飞速发展。近年来,新引入的体外循环术后全身炎症反应的概念受到普遍关注。体外循环导致机体炎性反应的程度与术后并发症有着密切关系,严重者将引起多器官功能障碍和衰竭,造成死亡。本文主要对体外循环期间可能影响全身炎症反应程度的因素进行综述。 1．体外循环因素 炎症介质的释放受温度的影响，与低温体外循环相比，常温体外循环加重全身炎症反应的程度。然而，有证据证实低温体外循环可能仅仅延迟细胞因子的释放和中性粒细胞的激活，浅低温体外循环，中心温度32-34°C之间，可以最有效的减轻全身炎症反应。但Lindblom 等[1]对两组分别在28°C和34°C体外循环下行心脏手术的老年患者进行的研究并未发现在补体C3a激活和IL-6水平上存在差异。Caputo M 等[2]对两组分别在28°C和35-37°C体外循环下行先心病手术的小儿的研究证实肌钙蛋白 I，C3a，IL-6，IL-8组间无显著差异。 Schultz JM 等[3]对深低温低流量与深低温停循环进行了比较，发现深低温停循环更有利于减轻术后肺损伤以及右室功能障碍。 Gourlay 等[4,5]的动物模型实验证实，体外循环管路表面积与体表面积的比例与中性粒细胞黏附分子CD11b的表达存在相关性，因此改善管路表面的生物相容性，减小管路表面积有利于减轻全身炎症反应。肝素涂层的体外循环管路可减轻补体的激活，减少致炎因子的释放。随着微创体外循环（MECC）技术的不断发展，各种新型体外循环系统相继问世，其最大特点是将离心泵与膜肺紧凑集成，不需静脉储血罐，体积小，可放在距病人更近的位置，使血液接触面积只有1. 2m2 或更小，管路总的预充量小于500ml，从而减轻全身炎症反应。[6] 超滤能将部分水分及小分子量物质通过交换从血浆中移除,同时可显著减少体外循环期间血中炎症介质。目前的改良超滤法对小儿心脏手术尤其有利。[7]朱德明等[8]研究发现平衡超滤可降低先心病小儿停机时TNF和E-selection浓度。 剪切力，血液在机体血管系统流动时，受到各种物理或机械力的作用，这种作用力被称为剪切力。剪切力有其生理作用，如使内皮细胞释放NO。然而，在体外循环期间，由于沿体外循环管道的巨大的压力变化，导致剪切力过大，引起血液有形成分的破坏以及全身炎症反应的激活。特别是在主动脉插管内，剪切力显著增大。过大的剪切力引起红细胞变形能力的降低，增加红细胞的破坏。剪切力过大还可引起白细胞黏附的增加，机械破坏，中性粒细胞脱颗粒，释放细胞毒性产物。还可引起血小板激活和内皮细胞损伤。减小体外循环管道内的压力变化，如使用中空纤维膜式氧合器，可以减小剪切力，从而减轻白细胞的激活。[9] 来自体外循环管路的气体微栓可以引起各个脏器，特别是脑和肺，毛细血管的阻塞，加重组织缺血，激活补体系统，从而加重全身炎症反应。从体外循环回路中加药，补充液体等都可能增加回路中气体微栓数量，使用鼓泡式氧合器将明显增加回路中的气泡数。在体外循环管路中使用动脉滤器可减少气栓的数量。Perthel M 等[10]应用超声多普勒技术监测表明，动脉路应用气泡捕捉器（ＤＢＴ）较普通动脉滤器能更有效的滤除气体微栓。 2．血流动力学因素 体外循环期间血流动力学的不稳定，可引起脏器灌注不足，以及缺血再灌注损伤，进而导致全身炎症反应的发生。脏器灌注不足会影响组织细胞的氧化磷酸化作用，减少ATP的生成，从而影响细胞膜上ATP依赖性离子通道的作用，使Ca2+、Na+和水进入细胞内。此外，在缺血期高能嘌呤核苷酸形成次黄嘌呤，次黄嘌呤又在再灌注时的有氧条件下形成有毒性的氧自由基，引起组织损伤。组织的缺血再灌注可引起补体系统的激活，特别是C3a、C5a血浆水平升高，C5a可放大炎症反应，引起致炎因子TNF-α、IL-1、IL-6的产生。组织的缺血再灌注还可引起白细胞的激活、趋化、黏附和游走，激活的白细胞释放大量的毒性氧自由基、蛋白酶和弹性蛋白酶，引起血管通透性增加，组织水肿，组织细胞损伤。[11] 肠粘膜pH值可作为内脏灌注的监测指标，肠粘膜酸中毒表明内脏氧供不足，经常见于体外循环期间，即使没有明显的血流动力学波动。[12]尽可能保持转流期间血流动力学的稳定，减轻内脏缺血可以减少术后并发症的发生。 3．麻醉药物 许多麻醉药物以及维持术后镇静和镇痛的药物都具有免疫调节作用，其作用的机理，特别是在体外循环期间，仍不是十分清楚，因为大多关于此方面的研究都是离体的实验。因此，有关此领域的深入研究是十分必要而且有价值的。 丙泊酚可通过多种机制增强抗炎反应。它可以改变致炎和抗炎因子之间的平衡，增加抗炎因子IL-10和IL-1ra的产生，减少中性粒细胞分泌IL-8,清除氧自由基。丙泊酚抑制中性粒细胞呼吸爆发的作用可能使其脂质溶剂引起的。[13] 芬太尼可增加CD11b的表达，使淋巴细胞HLA-DR表达进一步减少，同时抑制单核细胞HLA-DR的表达。离体的单核细胞培养实验证实芬太尼可增加IL-1ra的浓度。 咪达唑仑可以减少中性粒细胞分泌IL-8，但并不减少其产生。还可以减少心肌缺血再灌注后中性粒细胞在心肌组织的聚集。临床剂量的咪达唑仑在离体实验中并不能抑制中性粒细胞的激活，对中性粒细胞的呼吸爆发以及吞噬作用的影响也很小。[13] 七氟醚，异氟醚和安氟醚都可以减少离体的单核细胞释放致炎因子（IL-1β,TNF-α）。Nader ND 等[14,15]将七氟醚加入到心脏停搏液中，发现七氟醚可以降低IL-6, CD11b/CD18, 和TNF-α水平，抑制中性粒细胞及经典补体途径激活，改善局部室壁活动异常（RWMA）和左室心搏作功指数（LVSWI）。 4．输血 4．1异体输血 心脏手术病人输注异体血对免疫系统的影响越来越受到人们的重视，输注异体血可加重心脏手术病人的全身炎症反应。手术期间输注异体浓缩红细胞可增加炎症介质浓度，间接激活全身炎症反应。[16]输注库存时间较长的红细胞可能引起脏器的缺血，变形性较差的红细胞可能引起微循环的阻塞以及一些组织的缺血。[17] 4．2自体输血 回收胸腔内的自体血回输，是减少体外循环期间和以后异体输血的常用方法。然而，关于自体血液回输的有效性和安全性仍值得经一步研究。有关自体血液回输减少异体输血的有效性尚有争议。 5．基因多态性 TNF-α是主要的快速反应的促炎细胞因子,是炎症级联反应中的上游介质 。Wilson 等首先报道了TNFα基因启动子区域内转录起始位点上游第308 位(-380 位点) 的双等位基因多态性,308 位为鸟嘌呤核苷酸G时定义为TNF1 ,308 位为腺嘌呤核苷酸A 时定义TNF2。有研究发现,在全身炎症反应综合症病人中,同TNF1 的纯合子病人相比,携带TNF2 等位基因的病人血清中TNF-α的浓度明显较高,且死亡率较高。IL-6 的启动子区域174位存在一单核苷酸多态性(G→C 的改变,G-174C) ,C等位基因可导致IL-6 的产生能力降低。健康人中GG纯合子等位基因型者血浆IL-6 浓度最高,杂合子等位基因型者其次,CC纯合子等位基因型者血浆IL-6 浓度最低。 综上所述，体外循环全身炎症反应的触发是一非常复杂的过程，其影响因素众多。全面彻底的认识体外循环所致的全身炎症反应至关重要。有关体外循环全身炎症反应影响因素的研究仍值得不断深入，以期进一步认识体外循环全身炎症反应的病理生理机制，找到切实有效的措施减轻或消除其不良后果，改善心脏手术病人的预后。 |
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