您当前的位置：首页 > 主题内容 > 临床麻醉 > 麻醉新进展
利多卡因对缺血再灌注过程中中性粒细胞的影响
时间：2010-08-23 17:51:44 来源： 作者：
| 越来越多的临床和基础研究表明，中性粒细胞（PMN）在缺血再灌注损伤的病理生理过程中起着重要的作用。PMN的功能相当复杂，在接受机体发生组织损伤或感染的信息后，PMN游出血管，向炎症部位趋化游走，首先到达炎症部位发挥其吞噬和杀菌功能。应当讲，PMN是一把双刃剑，正常时杀灭病原体、清除坏死组织、促进伤口愈合，对机体起保护作用。在缺血再灌注损伤过程中，由于组织缺血、缺氧的病理生理的改变，使得大量的PMN向炎症部位趋化并被活化；大量活化的PMN释放过量的活性氧、水解酶及多种细胞因子，从而在局部或对远隔脏器产生损。 利多卡因是一种酰胺类局部麻醉药，在临床上被用做局部麻醉和治疗心律失常。近年来，许多基础和临床研究发现利多卡因具有抗缺血再灌注损伤的作用，而且在很大程度上是通过影响PMN而起作用的。本文就利多卡因对缺血再灌注损伤过程中PMN的影响做一综述。 1 利多卡因与PMN的趋化和活化 大量PMN向炎症部位的趋化和PMN的过度激活是PMN造成组织器官损伤的关键的环节之一。利多卡因在多方面影响了PMN的趋化和活化。 1.1利多卡因与细胞因子 1.1.1 利多卡因与中性粒细胞趋化因子(CINC)/白介素-8（IL-8） IL-8又称白细胞激活蛋白，是一种重要的PMN趋化因子；由单核巨噬细胞、血管内皮细胞、PMN等产生。大鼠中CINC是人类IL-8的对应物，它不仅能特异性趋化PMN、介导其穿过血管内皮，还能激活PMN的呼吸爆发和脱颗粒。Yamasaki等[1]认为缺血再灌注脑区CINC的短暂表达具有损害作用，抗CINC抗体能明显减轻脑水肿、缩小梗塞体积。刘静等[2]研究大鼠脑缺血再灌注损伤时CINC的基因表达，发现CINCmRNA表达上调早于髓过氧化物酶活性的升高，认为CINC可能通过介导PMN浸润而参与了脑缺血再灌注损伤。 Lahav等[3]研究发现利多卡因抑制离体肠上皮细胞的自发的或用TNF-α刺激所致的的IL-8分泌。 1.1.2利多卡因与IL-6、TNF- TNF-是引起各种细胞因子和炎症介质失控性释放的关键性前炎性细胞因子，可诱导IL-6、IL-8的释放。IL-6、TNF-等通过与其受体结合，激活细胞内信号转导而发挥作用。IL-6、TNF-都可以激活PMN。 梁继河等[4]，用利多卡因对创伤性ALI动物进行药物干预，结果血浆中促炎性介质峰值显著降低，实验24h 支气管肺泡灌洗液(BALF)中促炎性介质含量、白蛋白含量和白细胞计数明显减轻；免疫组织化学检测TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8的蛋白质和mRNA表达细胞种类和数量明显减少。这些细胞因子参与PMN的趋化和活化，因此利多卡因对PMN的趋化和活化起到了一定的抑制作用。 活化的PMN能释放多种细胞因子包括TNF-、IL-1、干扰素-、IL-6、IL-8、IL-10等。De-Klaver等[5]在离体研究表明，TNF-、IL-1、干扰素-可导致血管内皮细胞和平滑肌细胞的损伤；利多卡因能通过ATP敏感性钾通道等机制减轻TNF-、IL-1、干扰素-所致的血管内皮细胞和平滑肌细胞的损伤。 1.2 利多卡因与补体产物C5a C5a是一种有效的PMN趋化因子。PMN的细胞膜上有C5a的受体，又称为CD88，是一种七跨膜的G蛋白偶联受体。缺血再灌注时，体液中C5a和PMN细胞膜上C5a受体的表达上调，对PMN的趋化增加 。应用C5aR、C3aR的阻滞剂能明显减轻缺血再灌注损伤[6]。 利多卡因可以抑制C5a的产生，也可以抑制PMN的C5aR的表达[7]。 1.3 利多卡因与氧自由基 氧自由基可由PMN释放，也可以由其他细胞释放；自身释放或其他细胞释放的氧自由基可导致PMN的活化，具体机制不详。 利多卡因能够稳定细胞膜、抑制PMN及单核细胞的呼吸爆发，从而减少自由基的产生。可能是其抑制活化的机制之一。 1.4 利多卡因与选择素 P-选择素表达于活化的内皮细胞，可与PMN上其受体CD15s结合介导PMN沿血管内皮滚动。E-选择素最初发现表达在血管内皮细胞，可与PMN上其受体CD15s结合，介导PMN与内皮细胞粘附，使PMN向炎症部位游走。另外，选择素在PMN的活化中也起了重要的作用，可诱发PMN发生呼吸爆发。在缺血再灌注后，TNF-α、IL-1，可激活血管内皮细胞表达选择素；CD15s的表达也可能增加。 利多卡因可抑制TNF-α、IL-1的产生，TNF-α、IL-1可能影响血管内皮细胞表达选择素，利多卡因也可能直接影响达选择素及其受体CD15s的表达。其具体机制还有待于进一步研究。 2 利多卡因与PMN的粘附 PMN与血管内皮细胞的粘附是PMN介导缺血再灌注过程中组织器官损伤的最重要的步骤。 PMN表面的CD11/CD18的配体是位于内皮细胞上的粘附分子（ICAM-1），两者相互作用而介导PMN与血管内皮细胞的粘附。激活的内皮细胞产生的IL-8、血小板激活因子（PAF）以及C5a可导致中性粒细胞表面CD11b/CD18表达上调；IL- 1、TNF-α、PAF等刺激内皮细胞表达ICAM-1，IL- 1、TNF-α可由PMN产生；活化的内皮细胞和PMN相互促进对方粘附分子的表达，从而导致两者的牢固粘附。一方面，两者被进一步激活，PMN通过释放炎症介质在局部造成损伤；另一方面，两者牢固粘附阻塞微循环毛细血管，造成组织的“无复流”现象，加重对组织细胞的损伤。在试验中应用抗ICAM-1、 CD11/CD18单克隆抗体能起到抗PMN粘附、保护组织、减轻损伤的作用。 在体试验，利多卡因抑制PMN的附壁、游走能力，减轻PMN对损伤组织的浸润；体外试验表明，利多卡因降低PMN与内皮细胞的粘附率；离体全血试验表明，利多卡因能够下调PMN的CD11b/CD18的表达[8]。这可能是其抑制PMN粘附的分子机制之一。 3 利多卡因与PMN的呼吸爆发 活化的PMN激活细胞膜上的还原型辅酶Ⅰ（NADH氧化酶）和还原型辅酶Ⅱ（NADPH氧化酶），通过呼吸爆发，使分子氧活化，生成超氧阴离子、游离羟基、过氧化氢、和单态氧；过氧化氢又可与卤化物（氯化物）、髓过氧化物酶（MPO）组成MPO系统，造成组织损伤。 利多卡因可抑制PMN的呼吸爆发，从而抑制超氧阴离子和过氧化氢的产生，进而减轻对组织的损伤[8,9]。 P47phox是NADPH氧化酶的的重要组成部分，Arakawa等[10]研究发现利多卡因剂量依赖地抑制P47phox由胞浆转移到细胞膜上，并认为与其抑制过氧化物产生有关。 4 利多卡因与PMN的凋亡 LPS可抑制PMN的凋亡，利多卡因可竞争性的结合PMN的LPS受体，从而抑制LPS导致的PMN的凋亡延迟[11]。有关利多卡因对PMN凋亡的影响，还有待于进一步研究。 5利多卡因与缺血再灌注中PMN介导的远隔脏器的损伤在缺血再灌注导致远隔脏器的损伤中，比较重要的是肠缺血再灌注导致的肺损伤。肠梗阻、低血压休克、严重的多发性创伤在临床上比较常见，病程及治疗中都会有肠缺血再灌注的病理生理改变。在这一过程中，为了保护心脑等重要脏器，机体进行神经体液调节，血液灌注重新分配，肠道的血供减少，以维持心脑等重要脏器的血供；而肠道的有效的血液灌注的恢复却是最晚的，肠道这种自我牺牲的调节无疑对维护重要生命脏器是有利的，但是肠道的过度的或时间过长的缺血则产生大量的炎症介质及细胞因子，如白细胞介素-１（IL-1）、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、花生四烯酸代谢产物等；以及细菌内毒素移位等，从而在局部或对远隔脏器产生损伤，甚至导致MODS[12]。在对远隔脏器的损伤中，PMN扮演了重要的角色，尤其是对肺的损伤。肠IRI后，肠道作为“预激床”对PMN的活化起了重要的作用，活化的PMN通过吞噬移位的细菌、释放细胞因子，对机体起一定的保护作用。而严重的损伤则在各种细胞因子以及其他炎症因素的作用下导致大量的PMN在肺内聚集，并被活化，通过①与肺血管内皮细胞粘附的粘附增加，导致或加重肺的“无复流”现象②大量PMN在肺内聚集、活化，产生大量氧自由基，对肺组织造成损伤③激活的PMN释放蛋白水解酶，导致组织破坏，血管通透性增加，组织水肿等。④释放白细胞介素、TNF-α等细胞因子对血管内皮细胞和平滑肌细胞造成损伤。 利多卡因在多个环节减轻PMN导致的肺损伤：①利多卡因减少PMN表面的CD11b/CD18的表达从而减少PMN对肺血管的粘附，进而减少PMN在肺内的聚集[9]。②利多卡因剂量依赖性地抑制细胞因子导致的肺血管内皮细胞和平滑肌细胞的损伤，这也可能是其抑制PMN导致肺损伤的一个方面[13]。③肠缺血再灌注，可导致细菌内毒素（包括LPS）移位，中性粒细胞膜表面存在LPS受体,当LPS与中性粒细胞LPS受体结合后,促使中性粒细胞向肺组织聚集,产生呼吸爆发,破坏溶酶体,释放氧自由基和炎症介质,使肺组织发生脂质过氧化反应和炎症反应,引起肺损伤。利多卡因可竞争LPS与中性粒细胞LPS受体结合,降低LPS对机体的毒性作用,由此推测利多卡因的抗肺损伤作用可能与利多卡因能拮抗LPS与中性粒细胞结合有关[14]。 6 其他 利多卡因通过抑制交感肾上腺素系统、抑制应激反应，从而抑制血中PMN的升高；利多卡因还能能抑制膜电压依赖性钠通道和钙通道、稳定生物膜，降低细胞能耗及减轻脂质过氧化反应，这些也可能是其影响中性粒细胞参与缺血再灌注的环节之一 。 7 展望 利多卡因具有明显地抑制中性粒细胞参与炎症反应的多个环节的作用，包括抑制中性粒细胞的趋化游走、超氧阴离子和炎性介质的释放及粘附分子的表达等。有关利多卡因对中性粒细胞CD11/CD18的影响的研究比较多，而对其发挥作用的具体环节，是在其转录、翻译的哪一个环节上起作用？是预防还是治疗效应？还不清楚。如果能够研究清楚，可能对临床掌握用药时机提供理论依据。许多研究发现麻醉药对PMN的影响与PMN处于静息或激活状态有关，而有关利多卡因对静息或激活状态的PMN的比较研究还未见报道。另外，利多卡因在临床应用上，由于其毒副作用，注药速度不能太快，总量不能太大；因此，探讨一种切实可行的用药方案，将对利多卡因的抗缺血再灌注损伤的临床推广应用产生积极的影响。 |
|
|
[!--temp.pl--]