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辣椒素受体（Vanilloid receptor-1）与慢性疼痛
时间：2010-08-23 17:51:35 来源： 作者：
| 各种物理性的和化学性的致痛刺激通过作用于伤害感受器而触发痛觉。然而很久以来,在分子水平上我们对伤害感受器的特性所知甚少，这严重阻碍了新的镇痛剂的研发工作。现有的镇痛药物或限于其较弱的镇痛效力，或限于其严重的不良反应，使相当数量的疼痛病人不能得到有效治疗。新的安全有效的镇痛药亟待开发。1997年大鼠背根神经节细胞Vanilloid receptor-1(VR1,亦称作辣椒素受体)的成功克隆给国际疼痛学研究领域带来了无限生机。它是表达于伤害性感受器上的非选择性阳离子通道，已有诸多证据表明其可探测和整合诱发痛觉的化学和热刺激信号。基因敲除小鼠的研究分析也有力证明了该离子通道参与了疼痛及组织损伤后痛觉过敏的产生。本文将结合我们研究小组的最新研究结果，对VR1在慢性疼痛中的作用做一总结。 1．辣椒素受体的发现历史 辣椒素是辣椒中的主要生物活性成分。有文献记载，18世纪时人们就已经认识到辣椒有镇痛功能，涂于伤口用以止痛。在19世纪中叶Thresh首次将其从辣椒粉中分离并命名为capsaicin。在以后的很长一段时间里，都没有人将辣椒素与疼痛联系起来。直到1919年,Nelson报道了辣椒素的结构，是一种酰基化的香草酸同源物高香草酸(homovanillic acid)，这也是之所以把在以后发现的辣椒素受体命名为vanilloid receptor的原因。在20世纪50年代，Jancso提出了辣椒素参与了激活感知痛觉的神经元的活动。从此以后，有关辣椒素在疼痛中的研究愈来愈多。1997年Julius及其同事从大鼠背根神经节细胞成功克隆出辣椒素的作用部位，并命名为辣椒素受体。 2.辣椒素受体的结构 VR1是一6次螺旋跨膜蛋白质，主要存在于背根神经节、三叉神经节及结状神经节的小型和中型细胞中(Tominaga et al., 1998)。VR1是一个配体门控的非选择性阳离子通道，可被伤害性热刺激（阈值>43℃）、氢离子、辣椒素及花生四烯酸的脂氧合代谢产物所激活。当其与配体结合后，通道开放，阳离子(尤其是钠离子和钙离子)从胞外进入胞内，引发了一系列生物学效应。通过VR1受体和电压依赖的钙离子通道引起的钙离子内流导致了神经末梢释放神经肽类和兴奋性氨基酸。新近的研究结果亦揭示了其分子结构中的磷酸化部位。 3.VR1与炎性疼痛 Caterina等成功地培育出敲除VR1基因的小鼠，无VR1的小鼠可以存活，有繁殖力，其外形、大体解剖、体质量、运动和行为与正常小鼠没有区别。VR1基因敲除的小鼠对皮下注射辣椒素、喝辣椒水无疼痛抗拒行为，热力致痛反应减弱，但对伤害性机械刺激反应正常，对角叉菜胶诱发的热痛觉过敏反应能力丧失，因此，VR1在外周局部参与炎症性痛敏的形成；在中枢，VR1的mRNA在下丘脑分布特别丰富，脑室应用它的拮抗剂capsazepine和ruthenium red 则可对抗皮下注射辣椒素所造成的急性痛觉过敏，提示中枢的VR1可能也参与痛觉过敏的形成过程。这些事实说明，VR1及其内源性配体可能从外周到中枢的多个水平上参与急性病理性疼痛的产生过程。至于VR1在炎症（外周给予角叉菜胶诱发的炎症）的过程中是如何变化的，我们研究小组最近采用行为学、免疫组织化学、western blotting 和大体电生理学等的研究方法探讨了该问题，研究结果表明：局部注射VR1受体的特异性拮抗剂capsazepine可以阻断由角叉菜胶诱发的热痛觉过敏，且在该炎性模型中，在蛋白水平上，DRG中VR1受体的表达并未显著变化，但神经末梢上该受体对capsaicin刺激的敏感性显著增强。Tohda及其同事的结果亦支持该结论。 4.VR1与神经痛 就VR1与神经痛的关系，目前的研究还远不够深入，且存在着矛盾的实验结果。Caterina等的实验结果表明：VR1和神经痛模型动物对热的痛觉过敏无关。Rashid和Hudson则报道：神经痛时，VR1在背根神经节的大细胞（有髓纤维的细胞体）中的表达显著升高，且和热的痛觉过敏形成有关。因此，VR1与神经痛时热的痛觉过敏的形成和发展的关系有待于进一步深入的研究 5.VR1与癌痛 长期以来，我们对癌症痛的发生机制所知甚少。近年来几个啮齿类动物模型的成功制作，使我们对其发症的病理生理学机制有些初步了解。但是，关于VR1与癌痛的关系尚未见报道，我们研究小组正在进行该方面的探讨工作。 结语：辣椒素受体仍是研究的热点之一。它和新近克隆成功的同一家族成员辣椒素受体样受体一起，大大推进了人们对疼痛的认识。可以预期，随着VR1受体在慢性疼痛发生机制中作用的阐明，特异性VR1受体拮抗剂将成为新的镇痛药物。 |
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