凋亡，也称程序性细胞死亡（programmed cell death）是基因控制的细胞主动死亡形式，可存在于正常发育期中枢神经系统，对消除机体老化细胞和具有潜在性异常生长的细胞、保持机体处于稳态起重要作用。哺乳动物未成熟大脑的发育必须经过一个快速发育期即突触形成期，在此时期，突触数量的增加和突触后受体结构的改变，使大脑对各种干扰神经递质功能的药物的损伤性极度敏感。

1  NMDA受体拮抗剂导致的未成熟大脑神经元凋亡

在大脑的发育期阻断NMDA受体可诱发广泛的神经元凋亡。此现象的发现完全是个偶然：在脑冲击伤模型的研究中，七日龄鼠的顶颅骨被施与撞击后，1～2小时内受力皮层即形成较轻的兴奋性毒性损伤和其它脑区较严重的扩散性、迟发性的细胞死亡即细胞凋亡。当研究者预先予以NMDA受体拮抗剂MK801干预后，受力皮层的兴奋性毒性损伤明显改善，但是，其它脑区扩散性凋亡的发生却更加严重。目前已知道，一定发生率的神经元凋亡是可以存在于正常发育期的大脑。上述现象的发现使研究者们产生疑问：NMDA受体的拮抗剂是否会促进未成熟大脑中生理性凋亡的发生？Ikonomidou等用NMDA受体的拮抗剂MK801于新生鼠8小时后，多个重要脑区神经元凋亡率的发生增加。相同现象在另一NMDA受体拮抗剂的苯环已哌啶（PCP）氯胺酮（KET）的研究中也可观察到。生后第7、9、11天乳鼠PCP亚慢性干预后，TUNEL法检测到额页皮层神经元调亡和与之相关的包括认知功能和运动功能的行为学改变。Scallet等采用20mg/kg氯胺酮七次间隔给药干预七天幼鼠，发现外侧丘脑背部神经元凋亡数目明显增加是对照组的28倍。Hayashi用同样的给药方式，在乳鼠的七个重要脑区观察到了凋亡细胞数目比对照组明显增加（P<0.05），并认为氯胺酮的凋亡性损伤与其作用时间长短相关。徐颖等单独氯胺酮或联合咪达唑仑（GABA受体兴奋剂）作用于乳鼠，诱发皮层区及海马区神经元凋亡增加，认为其机制可能与caspase-3的激活相关。NMDA受体拮抗剂的这种神经毒性的发生的时间与突触形成期处于同一时期。在人类，是从妊娠的后三月至生后两年，啮齿类动物为生前12天至生后三周。不同脑区的神经元经历突触发育期的时间不同，也使不同脑区对NMDA受体阻滞后的凋亡性损伤的敏感性有时间差异性。新生儿期存在三个凋亡高峰期，分别是出生的当天、生后第三天和第七天。

乙醇既是NMDA受体拮抗剂也是GABA受体兴奋剂。正是因为乙醇的这种特性才促使研究者们对NMDA受体拮抗剂和GABA受体兴奋剂的神经毒性的研究。七日龄鼠暴露于乙醇后，可引起强烈的神经元退行性变。在脑的快速发育期，维持血浆的乙醇浓度200mg/dl为4个小时，可诱发严重的神经元凋亡。如果保持这一含量的时间超过4 小时，则凋亡损伤程度更严重、范围更广泛。通过TUNEL和电子显微镜观察发现乙醇的神经细胞损伤具有凋亡的典型特征。处于不同发育阶段的鼠脑，对乙醇引起凋亡发生的脑区也不同。在妊娠末期是下脑腹外侧部，出生数天后是脑背侧，出生2-3周后为前额皮质。乙醇这种不同发育期引发不同脑区神经元凋亡的特性，可以解释在人类妊娠期间大量服用乙醇或者宫内胎儿接触乙醇引起的胎儿乙醇综合征（fetal alcohol syndrome, FAS）为什么会有各种不同类型的临床表现如多动症、注意力缺少、学习能力低下、精神发育迟缓等。

2  NMDA受体的概况

NMDA受体是大脑兴奋性神经递质谷氨酸的离子型受体，主要分布在大脑皮质、海马、纹状体、仁核、下脑和小脑扁桃体等部位。它是一种对钙离子具有高度通透性的配体门控性离子通道，由不同的亚单位NR1、NR2、NR3组成。NR1是受体的基本功能单位，NR2是其调节单位，与NR1结合表现活性，并辅助受体形成多元化结构。单独的NR3亚单位不能形成功能性受体，只能和NR1和NR2聚合形成复合物。

    NMDA受体参与了包括学习和记忆在内的许多正常生理过程和癫痫、大脑退行性变等病理生理过程。同时，在脑的发育过程中，NMDA受体通过不同亚型的选择性表达，改变自身的结构和功能，进而影响受体介导的钙离子内流，调节神经元内钙依赖的第二信使系统，在神经元的存活、树突、轴突结构的发育和突触的可塑性中发挥作用，从而调控中枢神经系统的发育。因此，NMDA受体功能的正常是维持大脑功能正常必不可少的条件。

3  发育过程中NMDA受体的特点

哺乳动物未成熟大脑的发育都会经过快速生长期即突触形成期。在此期，因各种神经元快速延伸其树突到相应的脑区形成大量新的突触连接，使突触的数量大约是成熟脑的两倍。同时突触末梢的一些神经递质受体的组织结构也随之改变。这些改变都有助于突触可塑性和神经元回路的形成。动物研究表明:直至生后第三周，NMDA受体才具有完整的成熟受体的特性。而在脑的发育过程中，未成熟的NMDA受体有其自身的特点：1）受体接受谷氨酸刺激后，通道更容易打开并导入更多的钙离子。2）镁离子对受体的电位依赖性阻断作用减弱。3）受体的亚型由NR1/NR2B型转向NR1/NR2A型等。这些特点使未成熟脑比成熟脑更易兴奋，有助于脑的发育和可塑性形成。但是兴奋性增加的同时也意味着富含谷氨酸和NMDA受体的区域对外界刺激更敏感、更易被激活，同时也更易受损伤。在此关键期，即使短暂影响受体功能的药物也会影响中枢神经系统的发育。

4  阻断NMDA受体介导的神经元凋亡的可能机制

大脑快速发育的特殊时期，暴露于NMDA受体阻断剂后，多个重要脑区神经元凋亡增加。体内、体外的研究发现，予以氯胺酮或PCP处理后，前脑皮层区神经元凋亡发生增加，并伴随着NMDA受体的NR1亚单位病理性表达上调。作为NMDA受体的基本功能单位的NR1在大脑的快速发育期处于一个极度敏感状态，对兴奋性毒性的损伤高度敏感。谷氨酸与表达增多及高度敏感的受体结合后，激活受体介导的钙离子通道。大量内流的钙离子激活核酸内切霉，凋亡基因的表达促进细胞死亡。钙离子内流增多的同时还伴随着线粒体形成的活性氧自由基（ROS）和NO的增加。氯胺酮及其它NMDA受体拮抗剂导致NR1mRNA和蛋白质表达的上调的具体机制不是很清楚，有待更进一步的研究。因为这种机制可能是我们理解NMDA受体引起凋亡的关键。

结语

    NMDA受体的拮抗剂包括全麻药（氯胺酮、笑气）及镇静剂。这些药物一直以来被认为是安全的，并被越来越多的使用于产科和儿科以镇静和麻醉。但是近来的研究却证实，这些药物对处于特殊发育期的动物大脑有神经毒性作用，且这种毒性作用正如乙醇所致的胎儿乙醇综合征一样，可引起致青春期和成年期的行为学改变。如果在可以不考虑种属差异性因素的条件下，临床相关剂量的NMDA受体拮抗剂类药在临床相关作用时间里，对人类的神经系统是否也存在同样的损害，这种损害如何表现，何时表现尚须得到进一步的证实。引起神经元凋亡的机理也仍不十分清楚，都有待于我们进行更深入的研究。