张利萍   顾振华

　　溴化泮库溴铵（Pancuronium Bromide）药代动力学的研究国外报道较多，但有关术前急性血液稀释对泮库溴铵药代动力学的影响较少，本文旨在观察急性中度等容性血液稀释对泮库溴铵药代动力学的影响。
   　　　　　　　资　料　及　方　法<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

   选择10例ASA1级行择期整形外科手术患者，年龄21.8±4.54岁。术前血、尿常规及血生化检查均正常。无神经肌肉系统疾病史，术前未服用过对神经肌肉功能及肌松药有影响之药物。
　　所有患者术前常规给予东莨菪碱（0.3mg）、哌替啶（1mg/kg）及氟哌利多（0.1mg/kg）。麻醉诱导用芬太尼（2μg/kg）和硫喷妥纳（4～6mg/kg）、N₂O（60%）：O₂(40%)辅助呼吸，2%利多卡因2ml环甲膜注射表麻后行气管内插管。N₂O（60%）：O₂（40%）总流量5L/min吸入维持麻醉，必要时间断静注硫喷妥纳（50～100mg）或芬太尼（50～100μg），机械通气维持PCO₂在正常水平。
　　麻醉平稳后将患者随机分为对照组（n/5例）和血液释释组(n－5例)。血液稀释组经肘部大静脉取血立即存入含ACD保养液的贮血袋内。同时由下肢静脉输入乳酸林格氏液和中分子右旋糖酐（M=7万），直至血球压积(Hct)降至25%～30%。
　　麻醉过程中用DINAMAP（I846SX CRU-TUJIB 美国）连续监测血压、心率及动脉血氧饱和度。维持PO₂、PCO₂及pH在正常范围。血液稀释前后分别测定血清K^-1、Na⁺、Cl^－、Cu⁺¹、血浆血蛋白和血浆总蛋白。连续测定直肠温，保持患者术中体温于35℃～37℃。用Biometer加速度仪对神经-肌肉功能进行连续监测。加速度传感器固定于拇指掌侧面以纪录拇指内收肌收缩时所产生的加速度。刺激电极置于同侧腕部尺神经表面，刺激电流为0.2mS的单向方波，采用2H₂的四个成串刺激（TOF）形式，每个四联刺激间隔13秒。
　　在注射泮库溴铵前及注射96μg/kg(ED95×2)后，1、5、10、15、30、45、60、90、120、180、240和300分钟取肘部静脉血5ml。肝素抗凝，血浆放置在-20℃条件下保存待测。泮库溴铵血药浓度的测定采用荧光法。该方法在本试验室条件下的线性范围为0.05～1.00μg/ml(r=0.998,n=10例)。标准曲线回归方程为y=0.1402+8.5858x。灵敏度低限0.02μg/ml，分辨率0.01μg/ml的变异系数分别为13.47和2.4(n=10例)，回收率84.17%。药代动力学参数计算采用3P87程序包。
　　数据处理：采用方差齐性检验及t检验，以P<0.05为具有显著性。

　　　　　　　　　　　　　结　果
　　各组患者的性别、年龄、体重及术前Hb均无显著差异（见表1）。血液稀释前后患者的循环系统稳定，动脉血氧饱和度维持在97%～99%。血液稀释后患者Hb平均下降30.28%，Hct下降约31.6%达中度血液稀释。血浆总蛋白下降11.6%，血浆白蛋白下降16.43%（见表2）。血液稀释前后的电解质改变、动脉血pH值、PO²及PCO²变化均在正常范围，各组间无显著差异（见表3、4）。
　　所有患者的泮库溴铵血药浓度－时间曲线均可被二室开放模型及三室开放模型完整描述。经过F检验两种模型间无显著差异，故本试验药动学参数选择二室开放模型描述（见图）。标准公式：Ct=A•e-atB•e-βt。
　　公式中Ct代表血浆药物浓度，t代表时间，α、β分别代表两条直线的速率常数，B表示药时曲线β相段外展至纵座标的截距。将血药浓度的实测值减去β线上各相应数值其差值得另一直线，此直线外展至纵座标的截距即为A。
　　两组的药动学参数见表5。与对照组相比，血液稀释组稳态分布容积（Vdss）和外周室分布容积（V²）明显增加（P<0.05），同时血液稀释组的消除半衰期t/β为125.49分与对照组的75.3分相比明显延长　（P<0.01）。血浆清除率（C_l）对照组2.35±0.43ml•min^-1•kg^-1，血液稀释组1.79±0.24ml•min^-1•kg^-1，两组具有显著差异。对照组和血液稀释组的分布半衰期（t/a）及中央室分布容积（V₁）无明显区别。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

讨　论<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

本研究测定泮库溴铵血液浓度采用荧光分光光度法。虽然此法不能区分泮库溴铵原形与其代谢产物，但不干扰该药的药效反应测定结果。同时已证明本法与质谱法或气相色谱技术获得的泮库溴铵药动学参数结果十分近似。本研究结果亦与国外报导相应结果近似。
　　研究结果显示，血液稀释状态下泮库溴铵药动学的一个突出改变为表观分布容积扩大。泮库溴铵96μg/ml，而血液稀释组则为0.80μg/ml。与对照组相比，血液稀释组的Vdss增加65.59%，其中V₂扩大近1倍（97.45%）而V₁仅有轻度增加。推测此改变与体内血液流变学变化有关。有资料证明，在血液稀释Hct降低的同时还伴有血浆蛋白浓度下降，加上大量晶体液的扩容，最终导致血浆胶体渗透压下降，血管外细胞外液容积扩大。
　　另外还观察到，血液稀释组的C_l降低，t/β明显延长。此改变与肾衰情况下泮库溴铵药动学变化十分相似。有关研究证明，慢性肾功能衰竭患者多伴有贫血，Hct降低，常规透析使患者的细胞外液量明显增多。肾衰患者的泮库溴铵ED50增加20%～45%，单次静注后的C_l明显低于对照组，并伴有t/β延长。泮库溴铵的主要消除途径是通过肾脏尿液的排泄。在急性血液稀释期间，机体通过降低肾脏及皮质外/内血流比率及肾脏血流分数导致肾小球滤过率降低，使血液稀释状态的患者应用泮库溴胺后的Cl下降，t/β延长。
　　根据上述药动学变化特点可以预计在长时间手术中，血液稀释状态下的患者对泮库溴铵的首剂需求量增大，而对维持剂量所需相对减少，如果多次或大剂量给药可使作用时间延长。