Controversies Over Selective COX₂ Inhibitor<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

马柯　博士研究生

江伟　教授

上海交通大学附属第六人民医院麻醉科，上海 200233

Ke Ma，Wei Jiang

Department of Anesthesiology, Shanghai 6th People's Hospital, Shanghai Jiaotong University, Shanghai200233

ABSTRACT

Recently, there are many controversies about the effectiveness and side effects of selective COX₂ inhibitor. This review analyzed the value of the drug on pain management. Selective COX₂ inhibitor has much less gastrointestinal side effect than NSAIDs. Besides, it also can synergize the opoids. Therefore, selective COX₂ inhibitor is a kind of effective drug and easy to use for pain management. However, some recent case report indicated that selective COX₂ inhibitor may led to cardiovascular incident and renal damage, though Meta analysis didn't show the clinical significances. Some research showed more complex physiological effects of COX₂ than expected and suggested that COX₂ might have pro-and anti-inflammation according to the different inflammatory phase. Meanwhile, COX₂ can produce protection to organism together with COX₁. Inhibiting COX₂ may have impacts on some of normal functions. In summary, physicians should pay more attention to balance the risks and benefits of selective COX₂ inhibitor.

Key Words：Cyclooxygenase; Inhibitor; Pain;

Corresponding author：Ke Ma; E-mail:Marke72@163.com

从2004年9月30日默克公司在全球主动撤回COX₂选择性抑制剂Rofecoxib开始，到2004年12月17日FDA发表声明暂停Celexoib预防肠腺瘤息肉的临床试验，再到2005年2月16日-18日，经过3天的听证会，美国FDA专家委员会对COX₂抑制剂的益处风险比进行了评估，并以31:1的投票结果支持继续使用Celexoib; 17:15投票结果支持继续使用Rofexoib。但在肯定此类药物临床价值的同时，建议在传统非甾体类药物和选择性COX₂抑制剂的说明书上添加心血管危险的警示。但欧盟、澳大利亚等均声明限制选择性COX₂抑制剂。结合近年来数项大规模前瞻性研究的结果不尽相同，使临床医师对其应用价值迷惑不解，也引发了热烈的争论。现从临床疼痛治疗工作的角度进行综合分析，希望能够为大家带来一些启示。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

一、COX₂历史

自从1990年，Fu等科学研究发现COX存在两种异构体COX₁ 和COX₂，前者作为一种功能酶，在大多数组织细胞中持续低浓度表达,参与维持机体正常的生理功能,如保护胃肠道粘膜细胞、调整肾脏血流和控制血小板聚集等作用。后者作为一种诱导酶，是一种“即早基因”,在基础条件下,COX₂基因表达高度受限,在正常生理状态下多数组织内检测不到,但当细胞接受相应刺激后便开始合成活化、表达，可以催化花生四烯酸(AA) 产生多种前列腺素（PG），是导致疼痛和炎症反应的主要罪魁祸首^[1]。

COX₂的发现使人们倍受鼓舞,以为找到了解决传统NSAIDs不良反应的关键。许多研究机构及制药公司投入巨资研制出大量的COX₂ 选择性抑制剂。现已有多种“昔布类(coxibs) ”药物应用于临床,如塞来昔布(celecoxib) 、罗非昔布(refecoxib) 、valdecoxib、eterocoxib、parecoxib、lumiracoxib 等。自从1999年美国FDA批准第一个COX₂选择性抑制剂塞来昔布上市后，由于较好的解决传统的NSAIDs类药物的严重胃肠道不良反应这一临床难题，同时表现了很好的镇痛效果，受到大部分临床医师的青睐。而且在临床应用中，发现昔布类药物除了表现良好的抗炎镇痛效果外，在预防心血管疾病和抗肿瘤方面也表现了较大的治疗潜力。

二、COX₂在麻醉中的应用

COX₂ 选择性抑制剂较多地应用在围术期急性痛的治疗上:COX₂选择性抑制剂和传统的非甾体药物（NSAIDs）相比有着明显的减轻各种副作用的优势，近年得到了广泛的临床应用，越来越多地用于治疗手术后急性疼痛^[2-4]。

COX催化花生四烯酸代谢的最初步骤导致PG类的生成，由COX₂所诱导的PGE₂则在疼痛的发生、发展中起到重要的作用。通过阻断COX₂途径可以特异性阻断此途径，并通过对初级疼痛介质的阻断，减少随之发生的第二级、第三级疼痛信号的放大^[4]。很多研究表明，通过对外周PGE₂的阻断可以有效地减少外周神经敏感化，在治疗疼痛中起到非常重要的作用。此外，COX₂在胶质细胞和背角神经元中也有表达，对COX₂的阻断也可以减少中枢敏感化，调节神经递质浓度^[5]。在大鼠的实验中发现，COX₂选择性抑制剂Rofexoib可以通过血脑屏障并且减少中枢神经系统内的PG的合成^[6]。可以明显减少中枢敏感化。除上述特点外，COX₂选择性抑制剂在围术期得到广泛使用的另外一个原因是可以和阿片类药物协同作用，提高疗效^[7]。其中，Rofecoxib作为高选择性COX₂抑制剂，在超前镇痛和术后疼痛治疗中显示了良好的效果^[8-9],可减少麻醉性镇痛药的用量,减少与麻醉性镇痛药相关的不良反应的发生率。第一个可注射的高选择性COX₂抑制剂帕瑞考昔(Parecoxib)在多项随机双盲临床研究中都表现了良好的对急性术后疼痛的疗效，有望成为用于治疗术后疼痛的首选药物。

在使用COX₂选择性抑制剂进行围术期疼痛治疗的同时，很多研究也对使用COX₂选择性抑制剂的安全性进行了研究。在膝关节镜术和脊柱融合术中^[9、10]，应用选择性COX₂抑制剂能够明显降低术后疼痛，减少术后镇痛药物的用量，并且没有任何不良反应。

在治疗慢性疼痛中，美国疼痛学会（APS）和美国风湿病学会（ACR）均在其治疗指南中指出塞来昔布是治疗OA和RA中至重度疼痛的首选药物。单纯从疼痛治疗的角度看，选择性COX₂抑制剂对于麻醉科来说是一种很不错的选择，有很广泛的适应证。

三、COX₂对各系统的影响<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

1. 心血管系统：

COX₂与动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、高血压及心衰、急性冠脉综合征等都有着密切的关系。心血管系统上述病理过程中都表现了COX₂的表达增多，如动脉粥样硬化病变的炎症过程中，炎症时释放的细胞因子可大量诱导和表达COX₂,并在动脉粥样斑块中表达增多^[11]。在鼠的血管紧张素诱导的高血压模型中, COX₂也是作为损伤的潜在性介质^[12]。上述种种研究为选择性COX₂抑制剂在心血管中的应用奠定了基础。但是，近年来屡有报告COX₂抑制剂可能会增加心血管事件的发生率，如Hennan 等^[13]发现,使用COX₂抑制剂患者发生急性心血管事件危险性上升,这种危险性可能与患者大都有潜在炎症相关。Rofecoxib可能会促进脂蛋白的氧化，潜在地引发动脉粥样硬化。而Celecoxib则没有这种潜在危险，作为亲水性的Rofecoxib和亲脂性的Celexoib相比，就没有抑制动脉硬化斑块内COX₂的作用。2003年White的一项荟萃分析和最近的FDA听证会上^[14]介绍的一项囊括更多随机对照实验的荟萃分析结果也表明，服药1年内塞来昔布的心血管安全性和传统的NSAIDs相似。这项分析包括了41项的随机对照实验，共44,307例患者，研究时间为2周到1年。虽然和传统NSAIDs相比较没有增加发生心血管事件的危险，但并没有显示出优势（图1）。值得注意的是Celecoxib问世不到一年，就有人报道了4例结缔组织病患者因为服用而发生下肢动脉栓塞（3例）、肺动脉栓塞（1例）等心血管问题。COX₂抑制剂主要副反应也集中在心血管方面，导致心血管事件的病理生理基础还不是很清楚，需要进一步研究。

2. 消化系统：

长期以来人们认为胃肠道大部分细胞保护性PG是由COX₁合成的。但是，COX₁基因敲除的小鼠并没有出现任何自发性胃肠道损伤。而正常人和兔的胃粘膜、人和小鼠的肠粘膜有COX₂的表达，说明COX₂并不仅是诱生酶，也是原生酶^[15]。并提示由原生型COX₂产生的PG对维持正常胃粘膜生理功能起到一定作用^[16]。而选择性COX₂抑制剂则可能抑制了这种保护作用。同时也有研究表明^[17]选择性COX₂抑制剂可以使结肠病变加重，持续用药1周则可能发生穿孔。但是大部分研究表明COX₂的胃肠道安全性是显著优于传统NSAIDs的。2002年Deeks和2005年Moore^[18]的荟萃分析都证明了Celecoxib的胃肠道安全优势（图2）。

　　TabatabaieT等^[19]以鼠为模型,发现NS298能抑制链脲霉素(STZ)引起的糖尿病发作,对STZ介导的β胰岛细胞的损伤有保护作用。提示COX₂抑制剂在DM预防治疗中有应用发展前景。

　　上述的研究可以看出，COX₁和COX₂在胃肠道功能维持中有着重叠的作用，也提示我们在应用时更加要注意抑制COX₂对正常生理功能的影响。

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