Effect of General Anesthetics on the Release of Central Noradrenaline<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

贺赛琳  Sailin He
张英民 Yingming Zhang
郭宝琛 Baochen Guo
解放军第三0四医院麻醉科  北京100037
岳　云 Yun Yue
首都医科大学附属北京朝阳医院麻醉科  北京100020
Department of Anesthesiology, Postgraduate of Medical College of P.L.A.,304th Hospital of P.L.A.Beijing 100037 Department of Anesthesiology,Beijing Chaoyang Hospital, Capital University of Medical Sciences Beijing 1000020 

ABSTRACT

The central noradrenaline(NA)transmitting system has been demonstrated as an important target of the general anesthetics.In this article,special attention was given to the relationship between the release of cenrtal NA and general anesthesia.The factors,which effect on the release of NA,are reviewed. It is concluded that the inhibition of NA release in the central nervous system may be one of the mechanisms of general anesthesia.
　　Key words:General anesthetics,Noradrenaline;Central nervous system;Mechanism of general anesthesia
　　Coresponding Author:Sailin He,MD;Department of Anesthesiology,304th Hospital of P.L.A.,51#Fucheng Road Beijing 100037 China;E-mail:Sailinhe62@sina.com

近年来由于脑内微透析技术、神经电生理、放射性酶检、分析化学及免疫组织化学等技术在麻醉研究领域中的应用，众多研究发现去甲基肾上腺素（NA）所介入的中枢肾上腺素能传递系统很可能是全麻药的重要靶区。目前有大量资料表明，中枢性NA的释放与自然睡眠过程、动物的觉醒及麻醉状态的产生密切相关。中枢性NA系统在很多情况下参与了麻醉机制^[1]。

一、中枢NA神经元的定位与纤维通路
　　1.神经元定位 
　　中枢NA能神经元的胞体主要集中在延脑和桥脑。其中，桥脑蓝斑核（LC）含有脑干中几乎50%的NA神经元^[2]。它是哺乳类动物中枢神经系统（CNS）的主要NA核团并含有高度密度α₂肾上腺素能受体，也是α₂肾上腺素能受体激动剂的主要作用部位之一。
　　2.纤维投射
　　脑内NA能神经分布非常广泛，几乎遍及全脑各个部位，延脑和桥脑的细胞群发出的上行和下行投射系统，以非特异方式改变中枢神经系统的兴奋性。LC发出的上行投射系统主要在同侧前盖束的中部上行以支配丘脑的背部、下丘脑、小脑、前脑基底结和膈区、扣带回、杏仁核及海马等；此外，LC发出的腹侧束通路则分布到中脑、间脑和端脑的边缘系统。LC发出的下行投射系统又称脊髓系，或称脑干肾上腺素能下行抑制系统，是从延脑、桥脑神经元发出，走行于脊髓的NA能神经通路。
　　3.中枢性NA投射纤维的特点
　　CNS NA神经元轴突的终止方式与传统的突触联系不同，每一个神经元的轴突都与数千个被称为神经末梢索的膨胀部分形成一个长的终末区。这样NA神经元一旦受到激活，那么它所释放的NA就会遍及一个较广泛的区域，而其它神经元却只能通过结节状连接而释放有限的神经介质。

二、中枢性NA与睡眠和刺激的相互作用
　　与桥脑LC发出的NA能神经纤维有关的生理作用包括皮层的觉醒、EEG的激活、睡眠与清醒周期的产生，记忆及动物警觉性的保持等。
　　1.睡眠与NA的关系
　　Cordeau等证明NA注射到大鼠第三脑室可以拮抗睡眠的产生。慢波睡眠期间，LC的NA神经元的自发性放电频率最低，而当大鼠苏醒时，这种频率则达到最高。如果用电解方式损坏由LC发出的背侧部NA传导束，则动物同时会出现慢波睡眠和奇异性睡眠；相反，如果电刺激猫的LC，使大脑皮层的NA释放增多，那么动物的体征和皮层EEG的表现均呈清醒状态。在这里需要强调的是慢波睡眠。其EEG是以高压、同步化的纺锤波组成。这种纺锤波不仅出现在自然慢波睡眠期，而且还出现在一些全麻药引起的意识丧失阶段。
　　Young等早在1980年就提出LC存在有高密度的α₂-肾上腺素能受体。DeSarro将微量可乐定（α₂受体激动剂）注入到第三脑室或蓝斑核内，动物的临床表现和皮层EEG均显示为慢波睡眠，它的出现及持续时间依可乐定剂量的大小而不同；尤其是当可乐定注射到蓝斑核内时，慢波睡眠的特征更为明显，而且还出现肌张力的降低；如果在可乐定注射前15～30分钟，将微量的育亨宾（α₂受体抑制剂）注入到脑室或蓝斑核内，则可消除由可乐定产生的慢波睡眠的特征。
　　如在脑室内或蓝斑核内单独微量注射育亨宾5分钟后，大鼠即表现出清醒状态的特征：四肢运动和试探性活动增加，呼吸急促并呈过度通气以及皮层EEG呈去同步化等现象。有趣的是大鼠还出现打喷嚏、咀嚼、舔毛等姿势。
　　2.刺激与NA的关系
　　刺激增加海马区NA的输出，而氟烷可使其降低，这是由于构成海马NA投射纤维的LC受到刺激的激活，神经元的放电频率要比在嗜睡或睡眠状态时显著增多。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

三、中枢性NA与全麻机制的产生
　　大量文献报道CNS加大脑皮层、网状结构、下丘脑^[3]、纹状体等许多部位的NA在意识和麻醉深度的维持中具有重要的作用^[4]。
　　1.NA对吸入麻醉药MAC的影响
　　Bazil发现临床常用剂量的吸入麻醉药可以降低CNS NA的释放，并改变神经元的兴奋性^[5]。Ogasawara^[6]与Takahashi^[7]通过研究氟烷和七氟醚对大脑不同区域NA释放的影响后发现：NA在这两种药全麻期间降低，而在全麻恢复期是增强的。当动物从吸入麻醉药所诱导的全麻中恢复时，其NA的释放^[8]与下丘脑后部肾上腺素能神经元的激活以及肾上腺素能神经传导的加快密切相关。同时还研究了氟烷和七氟醚的麻醉苏醒时间与大脑NA释放的关系。发现氟烷麻醉的大鼠清醒时间比七氟醚长，其NA升高的持续时间也比七氟醚麻醉长^[9]。Chave认为这种不同的下丘脑后部NA动力学表现与他们的药代动力学特征有关^[10]。更为重要的是脑中NA的含量与吸入麻醉药的MAC之间呈正相关关系。CNS NA释放的增多可增加大鼠氟烷的MAC，而NA的耗竭可以减少氟烷麻醉MAC的需要量。所以，Ohkawa认为下丘脑后部的NA系统在意识或清醒状态的维持中具有重要的作用，可能是全麻药作用的有关重要靶区。
　　2.NA对静脉麻醉药的影响
　　（1）鸦片类镇痛剂
　　吗啡显著抑制电刺激引起的视中区NA的释放，并可完全被预先给予的等量的纳络酮阻断，蓝斑核可能影响了疼痛刺激的传导及鸦片的镇痛作用。
　　（2）巴比妥类药物
　　Mason曾经通过临床体征和神经电生理证实用神经毒物质6-hydroxydopamine（6-OHDA）选择性地破坏新生大鼠LC的NA系统后，巴比妥麻醉的深度和持续时间明显延长。戊巴比妥能显著降低视前区中部NA的释放，并对脑中NA神经纤维终止的广泛区域都有影响。这种NA释放的抑制可能与戊巴比妥抗焦虑、抗惊厥、镇静、肌松和睡眠诱导等临床药理作用有关^[11]。
　　同样，水合氯醛也可使已被6-HODA耗竭NA的大鼠睡眠时间明显延长。
　　（3）Benzodiazepines（BDZ）药物
　　发自蓝斑核的肾上腺素能背侧束是大脑前额皮层中部NA的主要来源。固定刺激可使大脑前额皮层中部NA的水平立即升高并持续整个刺激期间及消失后二十分钟。如果预先给予BDZ受体激动剂-安定可明显缓解这种升高。以上结果提示刺激可激活大脑前额皮层中部的NA系统，并受脑内BDZ受体激活的调节^[12]。同样，咪唑安定也可增加皮层、纹状体和海马等组织的NA水平^[47]。

四、α₂-NA受体与麻醉深度的关系
　　1.NA受体的分布
　　脑内存在有不同的NA受体、丘脑、中缝背核、皮层及海马等区域均分别分布有一定密度的α1受体。α₂受体在脑干的孤束核、蓝斑、海马等处分布的密度则很高，这与可乐定的作用部位相符合。
 　 β受体在海马、小脑和脊髓的运动神经元均有分布。β₁受体可能与脑功能的关系更为密切，而β₂受体则可能存在于脑内胶质细胞及脑血管的肌层。
　　2.α₂-NA受体激动剂与全麻药的关系
　　Miller和Colleagues最早揭示了中枢单胺能神经递质NA含量与麻醉的关系，但人们对中枢性NA产生麻醉状态的进一步理解则是在中枢NA能受体的特定激动剂和拮抗剂出现以后。Madison认为CNS 的NA神经元具有去抑制效应，这种效应则是由α-肾上腺素能受体的亚型来进行的。
　　早期对α₂-NA受体机理的研究表明，乌拉坦可产生长效、平衡的麻醉作用。然而，如果在此期间使用适当的激动剂与拮抗剂可改变这种麻醉深度。现已发现，α₂-NA受体激动剂可增加乌拉坦的麻醉效能，并且这种效果可在脑皮层诱发电位上反应出来。
　　Angel和Colleague首次证实了α₂-NA受体激动剂乐定可能具有麻醉作用。此后又进一步证实，α₂-NA受体激动剂如可乐定、右美托咪啶因其具有专一受体介导的麻醉作用、同时副作用少等特征，这类药物已成为一类新的镇静-麻醉药。研究证实该类药镇静效应的主要作用位点是蓝斑核（LC），不仅作用于突触后膜，也作用于突触前膜，反馈调节递质的释放。α₂-NA受体激动药可引起EEG同步化，使吸入麻醉药MAC降低，抑制手术刺激，因此有增强和延长镇痛效果，对术后镇痛有良好作用。总之，α₂-NA受体激动剂对感觉传导的主要影响似乎是完全阻断了信号从丘脑基底部的腹侧到大脑皮层的传导时间。
　　（1）可乐定（Clonidine）
　　尽管其镇静作用在抗高血压方面是令人烦扰的副作用，然而在麻醉中的应用却是其优越性之所在。在镇痛实验中发现α₂-肾上腺素能受体激动剂具有与鸦片类药物相似的镇痛效果，同时二者在镇痛机制和传导通路方面也具有一定的相关性。鸦片受体拮抗剂-纳络酮能够阻断α₂-肾上腺素能受体所介导的镇痛作用^[13]。而且，α₂-肾上腺素能受体激动剂和鸦片类药物在对镇痛的耐受性方面也具有相互交叉性。其次，α₂-肾上腺素能受体的激活也可刺激内源性鸦片物质的释放^[14]。最后，二者的细胞反应的分子学机制也几乎相似。可乐定在临床麻醉中的作用，不仅可减少术中芬太尼和舒芬太尼的用量，而且同时还可保持血脑动力学的稳定^[15]。尽管，二者的联合使用具有协同作用，但可乐定却不会加剧鸦片类药物的呼吸抑制作用。同样发现术前给予可乐定确可减少氟派利多、异丙酚^[16]以及巴比妥类静脉麻醉药的需要量，增强麻醉效能^[17]；可乐定可减少安氟醚、异氟醚及氟烷等吸入麻醉药的MAC。
　　（2）右美托咪啶（dexmedetomidine）
　　是一种高度选择性的α₂-NA受体激动剂，效价比可乐定高三倍。并具有镇静、镇痛特征。它可降低大鼠氟烷等卤化烃基类响应入麻醉药90%的需求量^[18-19]。小剂量右美托咪啶(＜5ug/kg)轻微降低麻醉深度，但大剂量（＞20ug/kg）时增加麻醉深度，使脑皮层诱发电位的潜伏期延长，波幅降低，并呈量效关系。其他α₂-肾上腺素能受体激动剂如Prazosin、Guanabenz等与麻醉深度都显示出这种双相的量效关系。也有报道，大剂量的右美托咪啶本身可产生麻醉状态，使大鼠的翻正反射消失。其减少麻醉药用量的作用强于可乐定、并对其它的麻醉药和动物种群的作用具有普遍性^[20]，因而在临床麻醉中的应用具有广泛的前景。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

　　3.α₂-NA受体拮抗剂与全麻药的关系
　　目前，文献报道较多的α₂-NA受体拮抗剂主要是育亨宾（Yohimbine）和Idazoxan。
　　Mason早在1983年就发现育亨宾明显缩短戊巴比妥麻醉时间，并具有一定的剂量相关性。这是由于育亨宾能够促进大鼠大脑皮层NA的更新速率，并对鼠类大脑NA系统有一定的选择性所致。
　　Idazoxan是一种强效的、选择性α₂-NA受体拮抗剂，能够迅速拮抗α₂-NA受体激动剂的催眠-麻醉作用，使皮层体感诱发电位（SEP）的潜伏期缩短，而波幅增高^[21]，因此可用于短小外科手术中，促进术后麻醉清醒。
　　尽管α₂-NA受体拮抗剂在临床上的应用还有待于进一步探索，但从生理学的角度而言，α₂-NA受体的激活，导致包括脑桥蓝斑核等CNS神经元活性的抑制。反之，α₂-NA受体的抑制，则使蓝斑核神经元的放电增加，因而对外部兴奋性刺激的反应增强。就目前众多的药理学研究成果来看，α₂-NA受体拮抗剂具有使动物清醒和保持觉醒，以及促进神经系统的张力和注意力等特征。静脉注射育亨宾阻断右美托咪啶注入到LC所产生的催眠-麻醉作用^[22-23]；其它α₂-NA受体拮抗剂如atipamezole等也可拮抗该药所产生的镇痛作用。
　　曾有文献报道，小剂量的Idazoxan具有α₂-NA受体激动作用。然而，神经电生理和神经药理和神经药理学研究揭示大剂量的Idazoxan具有强有力的α₂-NA受体拮抗剂的作用。α₂-NA受体拮抗剂通过阻断LC神经元上的轴突、胞体或树状细胞上的自主受体，刺激LC的神经元放电，从而使麻醉减浅。
　　毫无疑问，对中枢性去甲基肾上腺素与全麻药之间关系的深入研究，不仅有助于我们对全麻机制的了解，而且还使我们认识到α₂-肾上腺素能受体激动剂和拮抗剂的使用在麻醉管理上具有可喜的前景^[24]。我们可以用一种已知其药理作用的有效药物来实施麻醉，用α₂-肾上腺素能受体激动剂去加深麻醉，而用其拮抗剂去拮抗麻醉效果。但必须指出的是，这些α₂-肾上腺素能受体激动剂只在很大浓度时才产生麻醉作用，远超过产生最大外周效应时的剂量。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

参考文献
1.Angel A.Progress in Anesthetic Mechanism.1995；509-519.
2.Angel A.Br J Anaesth 1993；71：148-163.
3.Shimokawa A.Neurosci Lett 1998；244：21-4.
4.Bazil CW. J Pharmacol Exp Ther 1989；248：143-148.
5.Bazil CW,et al. J Neurochem 1989；55：962-965.
6.Ogasawara H. Jap J Anesthesiol,1992；41：78-85.
7.Saunier CF et al.Anesthesiol 1993；79：1073-1080.
8.Takahashi S. Jap J Anesthesiol 1992；41：552-531.
9.Naito Y,et al. Br J Anesth 1991；67：387-389.
10.Chave S. Brain Research.1996；706：293-296.
11.Mizuno T, et al.Neuroscience Letters.1994；170：111-113.
12.Nakane H, et al.Brain Res 1989；479：283-289.
13.Mastrianni JA, et al. Brain Res 1989；479：283-289.
14.Ossipov MH, et al. Anesth Analg 1989；68：194-200.
15.Lieper DJ, et al. Anesth Analg 1990；70：240.
16.Richards MJ, et al. Br J Anaesth 1990；65：157.
17.Aantaa RE, et al. Anesth Analg 1990；70：402-413.
18.Fisher BC, et al. Anesth Analg,1990；700：S106.
19.Scheinin H et al.Biol Psychiatry 1989；13：635-651.
20.Savola MKT,et al. Brain research 1991；548：23-28.
21.Abdul AB.Biol Pharm Bull 1996；19：203-208.
22.Nacif-Coelho, et al.Anesthesiology 1993；79：A789.
23.Montgomery SA, et al. Psychopharmacology of depression. Oxford University press.New york.1994；pp102-128.
24.Virtanen R, et al. Arch Int Pharmacodyn Ther 1989；297:190-204. 

　　贺赛琳，解放军第三O四医院麻醉科副主任医师。1999年毕业于第四军医大学，获麻醉学硕士学位。2002年考入解放军总医院，从师张宠教授，攻读麻醉学博士。近年来主要从事临床麻醉深度监测和脑与麻醉机制的微透析研究。发表文章20余篇。