鲍曼不动杆菌医院感染和相关耐药机制

作者信息：屠越兴，硕士，浙江省人民医院ICU主治医师

通讯方式：浙江省杭州市上塘路158号，浙江省人民医院ICU

马晓春审阅，丁仁彧编辑

自1940年青霉素问世以来，不断有新的抗菌药物出现，当时绝大多数病原菌都保持着对药物的敏感性，使得临床医生能有效地控制感染性疾病。但七十年代随着耐药菌株的出现和快速发展，目前已有的抗菌药物都存在相应的耐药菌株，细菌耐药已成为一个全球性问题^[17-20]。近年来非发酵菌在临床分离中逐渐增多，主要菌种为铜绿假单胞菌和不动杆菌属细菌，不动杆菌中以鲍曼不动杆菌最为常见，鲍曼不动杆菌目前已成为继铜绿假单胞菌之后的重要临床分离菌。不动杆菌为条件致病菌，可以引起多种医院感染。

一、鲍曼不动杆菌的生物特性

   鲍曼不动杆菌属于不动杆菌属的一个菌种，是一种不发酵糖类、氧化酶阴性、不能运动的革兰氏阴性杆菌。稳定期呈球状，革兰染色不易脱色，常成对排列，有荚膜、菌毛，无芽胞、鞭毛。需氧，在普通培养基上生长良好，最适温度37℃，41一44℃条件下亦能生长，无特殊营养要求，在血平板上经18~24h的孵育可形成圆形、灰白色、光滑的菌落。其致病力主要由英膜、菌毛、产物酶、脂质及载体等组成。抵抗力强，在干燥的物体表面鲍曼不动杆菌可存活25d以上，远远超过其他革兰阴性杆菌。

二、临床检出率

   鲍曼不动杆菌主要引起医院感染尤其是在重症监护病房感染，有时可以引起社区获得性肺炎。近二十年来，鲍曼不动杆菌己成为仅次于铜绿假单胞菌引起医院感染的非发酵糖革兰阴性杆菌。鲍曼不动杆菌在过去的十几年中，在不同地区、不同医院其检出率均呈逐年上升的趋势。温州医学院附属第一医院鲍曼不动杆菌在2002年-2006年5年的检出率分别为5.2%、5.5%、8.25%、8.5%和12.7%^[21]。国外有研究显示^[23-23]，鲍曼不动杆菌在重症监护病房的检出率己超过其它细菌而居前3位。Koulenti等^[22]对欧洲27个重症监护病房中的鲍曼不动杆菌的检出率位于第2位，为19.1%。Markogiannakis等^[23]报道在希腊雅典一医院的外科重症监护病房，鲍曼不动杆菌的检出率为20.3%，位居第一，高于铜绿假单胞菌的检出率(15.7%)和肠球菌的检出率(10.4%)。鲍曼不动杆菌己成为重症监护病房院内感染的主要致病菌之一。

三、鲍曼不动杆菌的感染部位

   鲍曼不动杆菌为条件致病菌， 感染通常见于免疫力低下的病人，患严重基础性疾病的住院病人，曾行侵入性诊断、治疗的病人以及使用广谱抗菌药物的病人，尤其是重症监护病房的病人。危险因素包括住院时间、免疫力低下、机械通气、心肺功能衰竭、接受过抗菌药物治疗、静脉插管、留置导尿管。有报道显示^[24]，鲍曼不动杆菌的主要分离部位为支气管肺泡灌洗液(70%)、血液(20%)、中心静脉导管(7%)及泌尿系统导管(3%)。

1 呼吸道感染

   许多院内获得性肺部感染可由不动杆菌引起，特别在ICU，不动杆菌的分离率更高，鲍曼不动杆菌引起下呼吸道感染有许多危险因素：高龄、慢性肺部疾病病人、免疫力低下的病人、不合理的抗生素应用、气管插管、胃管及呼吸机的应用。不动杆菌肺炎临床表现无特殊性，其病死率较高，为30%~75%，呼吸机依赖患者远较非呼吸机依赖患者为高^[25]。

2 血行性感染

    多数为继发性，常见于动静脉导管术后，即导管相关性血行感染。其他经呼吸道、尿路、皮肤和创口入侵。不动杆菌引起的败血症起病急骤，寒战、高热常见，病情进展迅速，常有感染性休克等严重表现。

3 泌尿系统感染

    鲍曼不动杆菌在泌尿生殖系统的检出率也较高，常发生在高龄体弱的病人，尤其是ICU病人，或者留置导尿管的病人，临床表现为尿道炎、肾盂肾炎等，可有泌尿系感染症状。

4 其它部位

鲍曼不动杆菌也可引起如脑膜炎，心内膜炎、腹膜炎、骨髓炎、化脓性关节炎等，均可引起严重的后果。

四、鲍曼不动杆菌的流行

   因为鲍曼不动杆菌有着广泛的耐药性，较强的环境生存能力，所以决定了其成为越来越重要的院内获得性感染的病原菌。近年来，多重耐药鲍曼不动杆菌已经在全球各地出现流行甚至造成了爆发性的流行，并且其耐药性不断增强。鲍曼不动杆菌在世界范围内引起了很多爆发流行，其耐药性也在不断增加。尤其是多重耐药的鲍曼不动杆菌在欧洲、北美、阿根廷、巴西、中国、台湾地区、香港地区、日本和韩国等国家和地区都曾引起流行^[14-16]。这些菌株通常在整个城市、地区和国家之间传播^[26-28]。

五、鲍曼不动杆菌的耐药机制

（一） 对ß-内酰胺类抗生素的耐药机制

1）质粒介导或染色体突变使细菌产生ß-内酰胺酶，通过水解或非水解方式破坏ß-内酰胺环，使抗生素失活，这是大多数病菌对ß-内酰胺类抗生素产生耐药的主要机制^[26，29]。金属酶属Ambler B类ß-内酰胺酶，属于Bush功能分类3群。根据金属ß-内酰胺酶的底物特征，将其分为3a、3b、3c三个亚群。不动杆菌产生的能水解碳青霉烯类的金属酶属3a亚群。目前报道的有IMP一1、IMP-2、IMP-4、IMP5及VIM1、VIM2等^[30，31]。该类酶能介导碳青霉烯类、头孢他啶、拉氧头孢等抗生素耐药性，而对哌拉西林和氨曲南敏感性不受影响。其活性不被克拉维酸等抑制剂抑制，但可被乙二胺四乙酸(ED-AT)所抑制。

2） 碳青霉烯水解酶(OXA），即苯唑西林水解酶，为染色体介导。OXA型酶为Ambler分子结构分型为D类ß-内酰胺酶，属Bush功能分类2d群。D类OXA型酶可使碳青霉烯类抗生素失活，但其水解活性明显低与金属ß-内酰胺酶^[32]。但是随着插入序列ISAbal的发现，对OXA型碳青霉烯酶介导鲍曼不动杆菌碳青霉烯类抗生素的耐药作用有了新的认识，研究发现鲍曼不动杆菌特有的插入序列ISAbal常与OXA-23,OXA-51组基因关系密切，其与基因传递关系密切，并且能够很大程度上增强这些耐药基因的表达水平，从而介导不动杆菌对ß-内酰胺类抗生素的高水平耐药^[33]。一些OXA酶能够水解广谱头孢菌素，比如OXA型超广谱酶^[34]，有些OXA型酶能水解碳青霉烯抗菌药物。最早在鲍曼不动杆菌中发现的具有碳青霉烯酶活性的OXA酶是OXA-23，在1985年苏格兰一株临床分离的鲍曼不动杆菌种发现，当时碳青霉烯类抗生素尚未在临床开始使用。之后陆续在英国、巴西、玻里尼西亚、新加坡、韩国和中国出现^[27，34]。现已确认为OXA-51/69-like是鲍曼不动杆菌染色体天然携带的一组碳青霉烯酶基因^[35]。

3） AmpC型ß-内酰胺酶，由革兰氏阴性杆菌产生的不被克拉维酸抑制的“丝氨酸”头孢菌素酶组成的一个酶家族，属Bush l群，Ambler分子C类。不动杆菌属细菌主要产生诱导性AmpC型ß-内酰胺酶。AmpC型ß-内酰胺酶对第l代至第3代头孢菌素、头霉素、氨基糖昔类及抗假单胞菌青霉素均耐药，对碳青霉烯类、第4代头抱菌素和氟哇诺酮类敏感。

4） TEM-l、TEM-2酶，Ambler分类A类，属Bush 2b群。可有效水解青霉素类，第1到3代头孢菌素，部分能水解第4代头孢菌素，对碳青霉烯类和头霉素类药物敏感，活性可被克拉维酸、舒巴坦等抑制剂所抑制。

5）青霉素结合蛋白及外膜孔蛋白的改变。不动杆菌对ß-内酰胺类的通透性只有大肠埃希氏菌的1%-3%，所以其外膜对ß-内酰胺酶类抗生素是一种屏障，仅靠通透性降低很少能产生有意义水平的耐药。现已发现的耐亚胺培南和美罗培南的不动杆菌，除ß-内酰胺酶的作用外，还发现青霉素结合蛋白的改变和外膜孔蛋白表达的减少或缺失^[36]。

（二）对其他抗菌药物的耐药

不动杆菌对氨基糖甙类抗菌药物耐药主要是产生3类氨基糖昔类修饰酶：乙酰转移酶(AAC) ，磷酸转移酶(APH)，核苷转移酶(ANT)^[37]。对喹诺酮类耐药是由于gyrA和ParC基因突变后编码DNA解旋酶结构改变所致，另外一个原因是外排泵系统介导的细菌胞内血药浓度下降。鲍曼不动杆菌对四环素类抗菌药物耐药目前有两种机制，TatA和TatB是特异性的转座子介导外排泵^[38]。

六、多重耐药鲍曼不动杆菌院内感染的控制和治疗

（一）周围环境污染的控制

鲍曼不动杆菌广泛分布于医院环境以及人体皮肤表面，这些因素在鲍曼不动杆菌爆发流行中有重要意义。鲍曼不动杆菌可通过医护工作人员的手传播，正确洗手、手套的应用，应用含消毒剂或酒精的肥皂等在控制医院内感染有很帮忙，加强环境监测，严格的消毒、隔离，对控制多重耐药鲍曼不动杆菌医院感染非常重要^[39，40]。

（二）抗菌药物对鲍曼不动杆菌的体外活性测定

   体外抗菌活性测定结果为鲍曼不动杆菌感染的治疗提供了最好的指导。研究表明舒巴坦对鲍曼不动杆菌具有固有的活性，但不能增强其他ß-内酰胺类抗生素的作用^[41]。喹诺酮类联合ß-内酰胺类、亚胺培南联合氨基糖甙类对亚胺培南敏感株表现出了协同作用^[42]。多粘菌素B与亚胺培南、美罗培南、阿齐霉素、利福平、复方磺胺甲噁唑(SMZ-TMP)和氨卞西林/舒巴坦有协同作用^[43]。这些发现表明，抗生素联合治疗多重耐药鲍曼不动杆菌比单一抗生素治疗有效，并可能抑制新的耐药性的出现^[44]。

（三）治疗鲍曼不动杆菌的抗菌药物临床应用经验

抗菌药物的体外活性测定固然重要，但在实际临床应用中，并不能仅仅按照药敏结果来选择抗生素治疗。前瞻性和回顾性研究均有表明，舒巴坦治疗多重耐药鲍曼不动杆菌(亚胺培南耐药)引起的脑膜炎、肺炎、腹膜炎、外科伤口和泌尿道感染均能达到良好的效果(治愈率达到67.5%)^[45]。有美国学者研究表明，氨卞西林/舒巴坦可用于治疗对亚胺培南耐药的鲍曼不动杆菌感染，严重的院内感染日用量至少6g 每天^[46]。有研究报道使用多粘菌素E联合其他抗菌药物(如亚胺培南、氨苄西林/舒巴坦、氨曲南、喹诺酮类、氨基糖甙类)治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染，特别是呼吸机相关性肺炎，76%的病例取得了不错的疗效^[47]。多粘菌素B已对多重耐药鲍曼不动杆菌治疗的疗效目前已明确，包括心内膜炎、脑膜炎、肺炎、尿路感染及导管相关感染，但单药治疗有可能使细菌产生新的耐药，现多主张联合2-3种抗生素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌，抗菌效果更理性，同时以减少耐药菌株的出现^[48]。

七、结语

近些年来，多重耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗已成为临床治疗难点。到现阶段为止，能对多重耐药鲍曼不动杆菌感染有良好抗菌效果的抗生素依然相当少。而鲍曼不动杆菌感染的病人往往免疫力低下、基础性疾病多，需接受一些有创性的生命支持治疗（如呼吸机、血液净化治疗、动静脉留置等），这需要我们全方位的考虑治疗方案，加强临床病例监测，及时合理的调整治疗方案，研究治疗多重耐药鲍曼不动杆菌感染的新途径。

 

 

 

 

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