我国骨科大手术VTE预防指南出台
     众所周知，人工髋、膝关节置换术是成功率极高的治疗髋、膝关节晚期病变的手术方法。这种手术能够最大限度地缓解疼痛，改善关节功能，使患者生活质量显著提高。然而，在各种手术并发症中，VTE无疑是最严重和死亡率最高的并发症。VTE包括深静脉血栓形成（DVT）和肺栓塞（PE）两种类型，后者是人工全髋置换术围手术期死亡的重要原因之一。
     与VTE 相关的危险因素包括高龄，骨盆、髋部和股骨、胫骨骨折，长期卧床，肥胖，既往血栓史以及外科手术等等，这些因素能够引起患者下肢静脉损伤、静脉血流停滞及出现血液高凝状态。
     即便患者本身不存在上述危险因素，人工全髋置换术本身引发的血栓风险也很大。国外研究显示，在人工全髋置换术后，如果在不采取任何预防措施的情况下，DVT 发生率为 40%～60%，其中下肢近端静脉 DVT 发生率为15%～25%，致死性PE发生率为0.5%～2%。
     美国胸科医师学会（ACCP）早在1986 年就制定了《抗栓与溶栓治疗循证指南》，到2008年已完成第8版（ACCP 8）的修订。二十世纪九十年代是我国现代人工关节起步和发展的时期，由于手术量偏少，人们对VTE 的认识不足，当时人工关节手术后并未采取任何预防VTE的措施。
     直至1999年，吕厚山教授在国内首次报告利用静脉造影观察关节置换术后DVT的发生率，发现髋关节置换术后DVT 的发生率为40%，膝关节置换术后为53.8%。此外，临床工作中确实遭遇到因PE 死亡的病例，相关临床研究结果也陆续报道。从此，人工关节置换术围手术期VTE的预防逐渐受到重视，以药物预防为主的DVT 预防措施得以广泛采用。2009 年6月，中华医学会骨科学分会发表了《中国骨科大手术静脉血栓栓塞症预防指南》，为我国骨科大手术围手术期的VTE预防提供了重要的理论依据。
     RECORD2研究给我们带来了什么
     利伐沙班的问世

     目前人工关节置换术围手术期抗凝药物主要包括注射给药的如低分子量肝素、间接Ⅹa因子抑制剂磺达肝癸钠以及口服给药的维生素K拮抗剂如华法林等。
     人工关节置换术后凝血过程持续激活约可达4 周，术后 VTE 危险可持续3 个月，推荐术后抗凝时间最短10天，可延长至11～35天，且髋关节置换术比膝关节置换术所需的抗凝时限更长。ACCP 8以1A级证据推荐髋关节置换术后抗凝药物预防时限延长至35天。
     由于术后患者住院时间有限，大部分患者在术后5～7天出院回家，通过注射途径给药会给患者带来诸多不便。口服给药无疑是最佳给药途径，但华法林因治疗窗窄，药理学性质不可预测，须频繁监测和剂量调整以避免疗效不足或出血风险增加，此外华法林还与许多食物、药物之间存在相互作用，使用起来非常不方便。
     因此，临床上迫切需要一种有效、安全、无须常规监测凝血功能的口服抗凝药物。口服 Ⅹa因子直接抑制剂利伐沙班的上市填补了这项空白。
     RECORD2的目的与设计
     RECORD2旨在比较利伐沙班延长疗程方案（31～39 天）与依诺肝素短期疗程方案（10～14 天，随后使用安慰剂）预防全髋关节置换术后VTE 的疗效和安全性。
     年龄大于18 岁接受全髋关节置换术并符合该研究标准的患者，在知情同意的条件下，于术前经计算机随机分为每日 1 次口服利伐沙班10 mg 片剂或皮下注射依诺肝素40 mg。
     在伤口缝合后6～8 小时开始给予利伐沙班，持续31～ 39 天。术前12 小时同时开始注射安慰剂。在术前12 小时开始给予依诺肝素，并在伤口缝合后6～8小时再次给药，持续10～14天，同时在伤口缝合后6～8 小时开始使用安慰剂片剂，持续31～39天。

     药后次日（术后第32～ 40天）所有受试者均要接受双 侧下肢静脉造影检查。患者末 次给药后随访30～35天（图1）。 研究的主要疗效终点为 总VTE(由任何DVT、非致死性 PE 和全因死亡构成的复合终 点)，次要疗效终点为重大VTE （由近端DVT、非致死性PE 和 VTE 相关死亡构成的复合终 点）和症状性VTE。
     主要安全性终点为大出 血事件，次要安全性终点包括 治疗期间的所有出血事件、治 疗期间的所有非大出血事件、 出血性伤口并发症、肝酶水平 和心血管事件。
     全球范围内共有2509 例 患者参与RECORD2 研究，其 中中国有325例患者参加。这 也是我国骨科首次参加国外 大规模药物临床研究。
     RECORD2的结果与分析
     RECORD2 研究显示，与2 周依诺肝素相比，5周利伐沙班 显著降低总VTE、重大VTE 和 症状性VTE 的发生率，而两组 大出血事件和其他出血事件发 生率相当（图2）。无利伐沙班 导致肝脏安全性问题的证据。
     RECORD2 研究表明，接 受全髋关节置换术的患者能 从延长疗程的血栓预防中明 显受益。5周利伐沙班预防全 髋关节置换术后VTE 的疗效 显著优于2 周依诺肝素，且并 未增加出血风险。
     除了现有抗凝药物的临 床使用局限性外，在全髋关节 置换术后采取延长疗程血栓 预防的另一个障碍来自于许 多外科医生所持有的观点，他 们认为全髋关节置换术后大 部分VTE 是无症状的且局限 于小腿，因此不会导致PE。
     RECORD2 研究结果挑战 了上述观点，其结果表明利伐沙 班在减少所有DVT的同时，也平 行减少了症状性VTE的发生。
     总结
     RECORD2 研究成 果证实，利伐沙班这种 新型口服抗凝药物能够 方便、安全地用于人工 全髋关节置换术围手术 期VTE 的预防，其控制 VTE 发生的疗效确切。 这一新药的问世解决了 骨科大手术围手术期 VTE 预防难题，降低了 因肺栓塞所致的死亡风 险，为患者带来了福音。

                                             文章来自：北京大学积水潭医院     张洪