神经、免疫和皮肤系统（NICS）在解剖学、生物学和某些病理过程中紧密联系，相互作用。有物理、化学和功能上的联系。本文将叙述皮肤的神经介质，神经生长因子（NGF）和神经元特性如皮肤细胞神经递质生成以及受体表达，讨论皮肤细胞和神经元间的物理和功能关系以及皮肤病理学中NICS概念的有关问题。　　皮肤的神经介质及生长因子 　　在无数神经介质和神经激素中，最近已被证明皮肤中有20种左右，多数是神经肽类，即P物质，神经肽Y，血管活性肠肽（VIP），肽组胺酸异亮氨酸，促生长素抑制素，神经降压肽，胃泌素释放肽和缓激肽。其他为神经激素类如催乳素，促黑激素（MSH），促肾上腺皮质激素（ACTH）或儿茶酚胺，脑啡肽，内啡肽或乙酰胆硷。　　皮肤神经介质的数量变化取决于个体，疾病及部位。皮肤神经肽的浓度范围从0.1～5.5pmol/g组织，这种浓度悬殊随神经肽而定。皮肤神经介质由神经纤维和Merkel细胞，亦可由郎格罕细胞（LC）、角朊细胞（KC）、黑素细胞（MC）和所有免疫细胞（粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞，特别是肥大细胞）合成，大多" 数皮肤细胞均具有神经介质受体。　　nGF在人皮肤内的作用不限于神经生长。神经纤维、Merkel细胞以及基底角朊细胞也可产生NGF。Merkel细胞和基底角朊细胞可表达NGF受体。与表皮生长因子（EGF）相比，NGF是更" 强的KC增殖诱导剂。通过诱导bcl-2的表达，防止KC和MC的细胞凋亡。　　皮肤细胞的神经元特性 　　皮肤细胞有能力行使与神经细胞相类似的性能，如表达神经元或Schwann细胞或神经递质受体的标记，并产生神经介质。　　merkel细胞：其起源于上皮还是神经，意见仍不统一。Merkel细胞具有神经细胞的某些特征。[S100蛋白，神经元特异性烯化酶，神经丝蛋白，蛋白基因产物9.5(PGP9.5，嗜铬粒蛋白，突触小泡蛋白)]以及上皮标记物。还能产生NGF及其受体。　　merkel细胞具有电的特性，并具有颗粒和含神经肽的神经分泌小泡。颗粒存在于整个泡浆中，但在与轴突平行部位更为致密。这些颗粒为神经和皮肤细胞表达嗜铬粒蛋白和其他成分。相反，表达触突小泡蛋白的小泡定位于Merkel细胞的表皮侧。所以，人Merkel细胞可能合成神经介质，这种神经介质是由伴有浆膜的神经分泌小泡中的融合颗粒所分泌。　　lC：LC及其前体表达某些蛋白，通常见于神经系统的细胞内，例如：S100蛋白和神经特异性烯化酶。如果切除神经，LC也可合成PGP9.5。LC产生促阿黑皮素原（proopiomelanocortin, p-OMC）即MSH，ACTH和β-内啡肽的前体。通过受体表达在这些细胞的表面，CGRP、P物质、GRP、αMSH和神经介质有能力调节LC细胞的功能。在异位性皮炎中，LC可表达神经肽Y受体。有可能LC以与单核细胞和巨噬细胞相同的方式表达其他神经介质的受体。　　kC：某些基底角朊细胞可分化为表皮神经内分泌细胞；即：Merkel细胞。KC可产生神经介质：P-OMC、乙酰胆碱、多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素。这些细胞并在其表面表达P物质、GRP、CGRP、乙酰胆碱、神经肽Y和MSH的受体。　　mC和其他细胞：MC表达S100蛋白和与儿茶酚胺的合成有关的酶。MC表达MSH受体也可能表达褪黑素受体。儿茶酚胺诱导α1肾上腺素受体表达。真皮内成纤维细胞（FB）具有P物质，铃蟾肽和促生长素抑制素受体。皮下脂肪内的脂肪细胞有β1、β2、β3型儿茶酚胺受体表达。　　物理联系 　　皮肤直接受神经纤维支配，并延伸至表皮最外层。其他上皮表面如口腔则不是这种分布，在皮肤内，神经元通过含神经分泌小泡的轴突末端途径与皮肤接触，细胞间距低于300nm，因而被认为是一种" 触突，但除神经元和Merkel细胞间的触突外，神经介质的释放或电传导仍未被证明。神经元与表皮细胞间的接触，曾有不少报告。LC经过其细胞体，穿过树状突与轴索接触。在表皮内，神经纤维与KC间的接触以及神经纤维与色素细胞的联系均有过报告。在真皮内，可见神经纤维和肥大细胞直接接触。最近有人指出，和LC一样，在与轴索接触处也能见到真皮树状突细胞。但血管周围神经则位于外膜和中膜平滑肌的交界处。　　功能关系 　　merkel细胞与神经纤维形成的机械性（刺激）是基于其间的触突的观察、神经分泌颗粒体的存在以及Merkel细胞对变形的电反应。皮肤神经和Merkel细胞间在机能上可能存在相互依赖性。Merkel细胞可确保轴突代谢供养。选择性消除Merkel细胞可促使神经末梢具有较高的兴奋阈。当无Merkel细胞时神经兴奋需要较强刺激。Merkel细胞可能与神经的定位有关，它可能调节神经末梢的位置及传导它们在机体内的位置的信息。　　神经介质多数通过G蛋白偶联受体作用于整个NICS。即所有类型的皮肤细胞并调节其功能，这包括内皮细胞（EC）、肌细胞、颗粒细胞、免疫细胞，FB和表皮细胞。　　p物质在人混合淋巴表皮细胞反应中，浓度为10-4或10-5mol/L，即可抑制淋巴细胞的抗原呈递，这种抑制作用是强有力的。似乎表明抑制是通过LC和T淋巴细胞的NK-1类受体实现的。在相同的小鼠模型中，CGRP在10-7或10-8时可抑制抗原呈递。这种抑制可能是由偶联G蛋白CGRP受体进行调节。在含CGRP的小鼠LC孵化中刺激了cAMP产生，抑制了B7-2的诱导。LC可抑制IL-1β和IL-12的产生，增加IL-10的产生。CGRP的抑制能力已在体内发现。CGRP通过局部作用可抑制接触性和迟发性超敏反应。这种作用可能归因于照射紫外线所致的免疫抑制效应。　　肾上腺素通过调整细胞周期，降低KC增殖，儿茶酚胺可能基本上由未分化的KC合成，并可诱导β2受体表达。这些受体刺激后可诱导KC分化，同时又降低儿茶酚胺的生物合成和受体的产生。乙酰胆碱通过它的烟硷受体，改变培养KC的粘附和游走。P物质对KC增殖的可变作用取决于实验环境，即VIP在增殖的诱导作用是兴奋还是抑制。这种作用变化随种系、个体以及培养基中EGF浓度而定，特别是钙浓度。P物质通过提高IL-α和IL-β以及IL-1，TNF-α和IL-8受体拮抗剂；以及KC升高细胞间粘附分子-1的表达来激活KC。CGRP和VIP刺激KC增殖。缓激肽促使原癌基因c-fos,c-jun和c-myc表达。除MSH外，神经介质对MC的作用尚不清楚。　　神经系统和皮肤病 　　神经系统在许多皮肤病中起重要作用。特别是炎症性皮肤病，在诸如银屑病、异位性皮炎、痒疹和白癜风这些皮肤病中，通过神经递质对免疫细胞发生作用。银屑病是最典型的例子。精神应激常被认为能触发银屑病发生或恶化。最近的研究认为，在银屑病首发症状出现之前常可发现有不同程度的精神应激。精神应激起始于发病前，或最初症状出现前一个月以内，2/3的病例在2周内。与对照组相比，银屑病对应激更为敏感，对于银屑病患者" ，心理疗法及其治疗精神病药物的疗效是公认的。是否与应激有关，推测至少有2/3的患者有精神苦恼。但具有特殊个性性格或因为患者特殊的精神疾病者可能不会患银屑病。　　外科或创伤去除神经、或皮肤磨擦术后，银屑病皮损常常消退。在银屑病病程中神经分布更为致密，主要使表皮内的神经纤维产生P物质。表皮受体的亲和力、分布以及密度对P物质有很强的修饰作用。当VIP的浓度增加时皮肤P物质的浓度降低，VIP可增加KC细胞的浓度可被P物质抑制。　　银屑病皮肤内NGF增加。疾病加剧时血液内某些神经介质的浓度发生改变。特别是β-内啡肽最为典型，其分泌增加，可能更主要是由于炎症细胞较之多于神经纤维。　　在异位性皮炎中可见到神经皮肤的变化，神经纤维密度增加。而肾上腺素的神经分布减少，促生长素抑制素-免疫反应神经纤维消失。真皮分布和促生长素抑制素免疫反应表皮细胞遭严重破坏，而神经肽Y-免疫反应树状突细胞却在表皮内出现。皮肤内VIP的浓度增加时P物质浓度减低，这种状况似乎是继发于炎症，因为P物质一般为免疫功能刺激剂，而VIP则是免疫抑制剂。在异位性皮炎病情恶化时，血液内催乳素的水平增高。　　在结节性痒疹皮损中，神经纤维密度增加释放P物质，VIP和CGRP。这些症状好像并不是继发于搔抓性机械性外伤，因为在慢性湿疹患者的苔藓样皮损上未曾见到上述症状。　　在白癜风，可见到Koebner现象，有神经纤维损害和再生迹象。神经纤维的数量保持恒定，但对神经肽Y的免疫反应性增加。可见到MC-纤维神经接触。由KC和MC合成的儿茶酚胺减少，因为苯基乙醇-胺-N-甲基转移酶的活性降低，而单胺氧化酶A（monoaminoxidase a）的活性增加。这种结果导致总的合成减少，而去甲肾上腺素增加。　　本文所用主要缩写：NICS：神经、免疫和皮肤系统，NGF：神经生长因子，VIP：血管活性肠肽，CGRP：降钙素基因相关肽，MSH：促黑激素，ACTH：促肾上腺皮质激素，EGF：表皮生长因子，MC：黑素细胞　　参考文献　　1 Misery L. Br J Dermatol, 1997;137:843-850　　2 Gandiliere A et al. Br J Dermatol, 1997;137:376-380　　3 Staniek V et al. Arch Dermatol Res, 1997;289:285-291
 
                                       

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