郑宝森<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

天津医科大学第二医院疼痛科 天津医科大学麻醉学教研室 300211

背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）位于脊神经后根，椎间孔骨性结构之内，也称脊神经节或感觉神经节。DRG细胞是躯体和内脏感觉的初级传入神经元，在神经病理性痛的发生与维持中起着重要作用。DRG感觉神经元周围突终止于所分布区域的躯体和内脏末梢痛觉感受器，中枢突进入脊髓后角，疼痛信号经第二、第三级传入神经元换元后投射至大脑皮质引起定位痛觉及情绪反应。如果阻滞DRG，就可以在痛觉传导通路初始端切断疼痛刺激信号上扬，从而实现相应分布区域的疼痛疾病性治疗目的。

阿霉素（Doxorubicin），一种经典抗生素类广谱抗肿瘤药物，具有明显的心肌毒性和神经毒性。近年，通过阿霉素对外周感觉神经节细胞毒性的研究，突破了阿霉素作为抗癌药物的传统观念，合理利用阿霉素治疗难治性神经痛。

阿霉素的作用机制，主要通过影响拓扑异构酶Ⅱ的活性而发挥抗肿瘤作用。核孔的改变，是阿霉素对外周感觉神经节细胞毒性机制中的主要作用。此外，阿霉素对外周神经节的毒性作用，具有高度选择性和逆行性轴浆运输的特点。而且不同剂量、浓度及给药方式对其毒性作用不同。

核孔变化及核孔复合体（nuclear pore complex, NPC）亚细胞结构改变是阿霉素损伤外周感觉神经节细胞的主要机制。核孔复合体是一个巨大的分子聚合物，埋于核膜的内外层之间，NPC具有非常复杂的亚细胞结构，由1个中心环和1个内外共轴环组成，中心环由8个轮辐构成并突入孔道内，内外环由八角对称排列的8个亚单位构成。在核孔的中央有1个中央块，认为是起控制大分子和核蛋白颗粒在核与胞质之间主动运输的作用；而8个周边小通道认为是离子和小分子通过核孔的主要通道。NPC在细胞核与胞质之间的物质运输、交换中起重要作用，NPC是阿霉素进出细胞核的通路。实验证实，静脉阿霉素注射对大鼠背根神经节细胞核仁的作用发现，核孔异常主要表现在切线位上的部分核孔变得模糊不清，有些呈颗粒状；垂直位上的NPC的胞质环、核环和核膜孔隔的密度降低，有些近于消失。阿霉素进入神经核后，部分通过核孔被清除，核孔的变化是引起背根神经节细胞退化的主要原因。由于NPC在核质的物质交换中起重要作用，NPC亚细胞结构改变后，必然影响细胞核及核仁的功能，从而引起蛋白质合成功能障碍，最终导致神经节细胞死亡。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

阿霉素对外周神经系统（PNS）的感觉神经节具有高度的选择性破坏作用。有研究表明，阿霉素可快速进入外周神经系统，并高度选择性的聚集分布在PNS的感觉神经节中，静脉注射阿霉素15秒钟后，在背根神经节、三叉神经节内相继观察到阿霉素荧光表达。相反，在三叉神经干、坐骨神经干鞘膜内、脊神经根内、中枢神经系统及肌层网状组织中未见阿霉素荧光表达。

阿霉素对于PNS感觉神经节的这种高度选择性作用，可能与三叉神经节、背根神经节周围毛细血管具有较高的渗透性有关。PNS内微血管及神经束膜是外界物质进入PNS的屏障，这种保护作用与中枢神经系统内的血-脑屏障相似，称为血-神经屏障（blood-nerve barrier）。外周感觉神经节的血管渗透性很高，其血管屏障对神经节的保护作用极低，阿霉素可以轻易的透过外周感觉神经节的血-神经屏障而损害神经节细胞。

近年神经生理解剖学研究发现，阿霉素具有逆行性轴浆运输作用与神经轴索传递功能。既能把大分子物质从胞浆运输到轴突的周围分支，又能从轴突的周围分支运回到胞体，称之为顺行性和逆行性“轴突运输”。大量文献表明，在三叉神经末梢周围或三叉神经干注射阿霉素后，于荧光显微镜下显示同侧三叉神经节细胞内有阿霉素荧光聚集，而对侧三叉神经节内未见阿霉素荧光。而且，同侧神经节细胞出现变性、坏死等病理改变。此现象认为，阿霉素通过轴浆逆行性运输至神经元胞体内，并影响节细胞的代谢，致使神经节细胞变性和坏死。一些学者称之为“自杀性运输”(Suicid Transport)。这种逆行性轴浆运输作用不但存在于中枢神经系统，而且可运输很长的距离，腰段脊髓内注射阿霉3天后锥体皮质神经元内可见阿霉素荧光。

浓度、剂量及给药方式对阿霉素外周感觉神经节细胞毒性的影响不同。单次静脉注射阿霉素5mg/kg，背根节细胞即出现明显的组织形态学改变；单次剂量10mg/kg，可出现明显的临床外周神经系统损伤症状。小剂量多次静脉注射累计剂量达12mg/kg，背根节细胞仅仅出现轻微的退化改变和少数细胞坏死；当累积剂量超过16mg/kg，背根节细胞才出现明显变性坏死；即使累积剂量达24mg/kg，也极少会出现临床症状。<?xml:namespace prefix = o ns = "urn:schemas-microsoft-com:office:office" />

腹腔注射阿霉素对神经系统的影响极小，腹腔内与静脉注射同等剂量阿霉素，当静脉注射组出现明显的临床神经损伤症状时，腹腔注射组均未出现神经损伤症状及神经组织病理学改变证据。

根据阿霉素的逆行性轴浆运输特点，鞘膜内给药后引起神经细胞变性坏死的剂量显著低于静脉给药剂量，但其逆行性作用与浓度有关。在中枢神经系统中20%, 10%, 6%, 5% 或4%的浓度鞘膜内注射阿霉素，其逆行性神经毒性十分显著。而在1% 或 2%浓度不呈现逆行性神经毒性；在外周神经系统中阿霉素在1%～10%的浓度都呈现显著的逆行性神经毒性。

阿霉素治疗难治性神经痛，这种作用被称为阿霉素逆行性感觉神经节切除术，也称化学神经节切除术。Kato S用小剂量阿霉素行三叉神经周围支、神经干内注射，并记录三叉神经脑干诱发电位的动物模型。结果显示，三叉神经节细胞变性坏死、三叉神经脑干诱发电位持久性消失。这表明，阿霉素对三叉神经节化学切除术作用十分彻底，能对神经节细胞产生持久的、不可逆性破坏的效果。因此，可以用阿霉素治疗难治性三叉神经痛。具体方法：仅对三叉神经周围支进行解剖和注药，除三叉神经第一支外，一般在口腔内进行，患者面部不留疤痕。根据疼痛范围确定受累的三叉神经周围支，然后暴露神经干，用微量注射器在神经干内多点、分层注射，术后无明显并发症。目前临床治疗三叉神经痛的阿霉素浓度在1%以下，此数据参考动物实验结果，临床证明是较为安全的数据。Liu JB报道，此方法治疗68名三叉神经痛患者，3年内复发率为10.3%，3～5年复发率为15.4%。

Saiki M报道，用阿霉素化学神经切除术治疗12例带状疱疹后神经痛（PHN）患者的疗效，阿霉素剂量为1～20%，10～60微升，并在随后22个月进行随访。有20%患者症状完全缓解，16.7%患者症状部分缓解，总体有效率为67.7%；所有患者在随访期间未见明显并发症及症状复发现象。

近代药理学观点认为，阿霉素累积用量不宜超过550mg/m²(体表面积)以免引起心肌毒性，而行阿霉素神经节切除术所需剂量远远低于心肌毒性剂量，可见，用阿霉素神经节切除术治疗顽固性神经痛的方法安全、简单而且行之有效。