ICU患者即使无糖尿病史，在应激情况下也常伴有高血糖和胰岛素抵抗(IR)，而显著的高血糖将使危重患者发生许多并发症。严格控制血糖可以明显减少患者的病死率、住院时间,减少机械通气和肾脏替代治疗的需求,减少血管活性药物使用的比例和抗生素使用的时间^[1]。与单纯糖尿病不同, 在危重病患者,应激性高血糖的发生机制尚未完全清楚, 治疗困难; 且常同时伴随水、电解质、酸碱平衡紊乱及多脏器功能损伤, 其处理有一定的特殊性。

ICU里如何区分糖尿病与应激性高血糖

　 对于ICU 患者出现的高血糖,必须判断这种高血糖是糖尿病还是应激等因素引起的,因此在临床工作中需要仔细询问病史、查体,进行必要的辅助检查,包括空腹、任意时间或OGTT 中2h 血糖值。

ICU 患者出现的高血糖是否是糖尿病,可以参照世界卫生组织(WHO) 1999年提出的糖尿病诊断标准: (1) 空腹血浆葡萄糖( FPG) 的分类: < 6.0mmol/ L 为正常, ≥6.0～ < 7.0mmol/ L 为空腹血糖过高( IFG) , ≥7.0mmol/ L 为糖尿病(需另一天再次证实) ; ( 2) OGTT 中2h 血浆葡萄糖( 2HPG) 的分类: <7.8mmol/ L 为正常, ≥7.8～ < 11.1mmol/ L 为糖耐量减低(impaired glucose tolerance IGT) , ≥11.1mmol/ L 为糖尿病(需另一天再次证实) ; (3)糖尿病的诊断标准: 症状+ 随机血糖≥11.1mmol/ L ,或FPG≥7.0mmol/ L ,或OGTT 中2HPG ≥11.1mmol/ L 。症状不典型者,需另一天再次证实。糖尿病诊断是依据空腹、任意时间或OGTT 中2h 血糖值^[2]。其中空腹指至少8h 内无任何热量摄入;任意时间指一日内任何时间,无论上次进餐时间及食物摄入量;OGTT是指以75g 无水葡萄糖为负荷量,溶于水内口服(如用1 分子结晶水葡萄糖,则为8215g) 。中华医学会糖尿病分会在2004 - 07 决定采用美国糖尿病学会(ADA) 2003 年提出的将空腹血糖切割点由6.1mmol/ L 下调至5.6mmol/ L 的方案,这样空腹血浆葡萄糖≥5.6～ < 7.0mmol/ L 为IFG,均需进行OGTT 检查^[3]。

而ICU患者应激性高血糖多为一过性, 发生率约43% ～50% ^[4],随着病情缓解,炎症反应减轻,胰岛素靶细胞受体康复,胰岛素拮抗激素下降,血糖渐恢复正常。不会引起持久性高血糖,除非患者存在隐性糖尿病或糖耐量减低( impaired glucose tolerance IGT) ^[5] 。事实上,对应激性高血糖的血糖水平仍没有一个明确的限定。一般认为凡入院后随机测定两次以上,其空腹血糖≥.6. 9 mmol/L或随机血糖≥11. 1 mmol/L者,即可诊断为应激性高血糖。

糖化血红蛋白A1 ( GHbA1 ) 的测定在临床判断中具有重要的意义。GHbA1 为血红蛋白中2条β链N 端的缬氨酸与葡萄糖非酶化结合而成,其量与血糖浓度呈正相关,其中以GHbA1C为主要,能较稳定反映抽血前血糖水平,占正常人血红蛋白的8 %～10 %。由于红细胞在血循环中的寿命约为120d ,因此GHbA1 测定可反映抽血前8～12 周的血糖状况,对于除外应激性高血糖具有重要的意义^[6]。但GHbA1正常不一定就是应激性高血糖,因为糖尿病与IGT患者均有部分GHbA1在正常值内。因此,对于GHbA1正常的IGT及应激性高血糖的患者尚需待应激结束后2～4周做口服葡萄糖耐量实验以进一步明确诊断。

ICU病人存在高血糖的危害

高血糖对ICU 危重患者的打击是多方面的,不仅导致机体代谢增加,负氮平衡,创口愈合不良及感染率增高,还主要影响机体内环境的稳定,增加患者的死亡率 。高血糖往往伴发糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷及糖尿病乳酸性酸中毒等并发症而导致患者死亡;高血糖影响粒细胞黏附、趋向性及吞噬作用,从而影响细胞功能,导致感染发生;高血糖可导致肌肉分解代谢加速,引起脑水肿和神经细胞坏死;高血糖症增加缺血性心脏病心肌坏死的面积,减少冠状动脉的血流量;高血糖症诱导异常血栓形成。高血糖除了上述影响危重患者的并发症及死亡率外,还明显增加患者的住院时间。众多研究表明,应激性高血糖水平越高,病情越严重,预后越差,病死率越高^[7、8、9]。

高血糖产生的机制 ,

　危重症患者发生高血糖的原因与机制　1) 危重症患者在遭受感染、创伤或存在严重的心、肺、肾功能不全时会出现糖代谢改变。糖的生成超过糖的利用是应激时发生高血糖的主要原因。应激状态下,下丘脑- 垂体- 肾上腺轴过度兴奋,促分解激素,如糖皮质激素、胰升糖素、生长激素、儿茶酚胺等分泌增多,胰岛素分泌相对减少,胰升糖素/ 胰岛素比例失调,从而使糖异生增加,肝糖原和肌糖原分解增加,糖的分解率明显增加  。2) 细胞因子的作用;在严重应激状态下,来自不同组织的多种细胞因子如INF - α可造成肝脏和骨骼肌对胰岛素耐受从而引起高血糖。3) 糖摄过多,危重症患者多采用肠外或肠内营养, 容易引起糖摄入过多出现高血糖。4) 药物影响:很多药物可引起危重症患者的血糖升高,如皮质激素、甘露醇等^[10]。

血糖控制的目标(强化胰岛素之争)

尽管应激性高血糖的血糖控制策略已达到广泛共识, 但是对于合理的血糖控制目标仍未达成统一意见, 来自于不同中心的临床研究结果仍存有争议。自1877年Claud Bernard报道损伤可以导致应激性高血糖以来,传统的观点认为将血糖控制在9. 99～11. 10 mmol/L能增加红细胞、脑组织和免疫系统等的能量供应,对机体有利。2001年比利时Van den Berghe教授等报道的1458例外科ICU患者的结果认为: 严格控制血糖于4.1～6.1 mmol /L是有效降低并发症与病死率的重要因素;进一步研究显示, 维持血糖正常化对于住ICU大于5天的重症患者仍然显示出改善预后的作用。但是,其他学者的研究以及“拯救严重感染与感染性休克治疗指南”中 ,将血糖控制目标定为≤8.1mol /L。其原因可能与现有的临床研究证据尚不足以证明“严格控制血糖于正常水平能够比平均血糖水平≤8.1mmol /L进一步改善重症患者预后”, 却可能“增加低血糖发生率”有关。

   在今年3月26日的新英格兰医学杂志上发表的《Intensive versus Conventional Glucose Control in Critically Ill Patients－The NICE-SUGAR Study Investigators》中经过总计6030例患者的校验，强化血糖控制在4.1~6.1mmol/L者的所有主要或次要考察指标都显著差于常规治疗组 ）—— 强化血糖控制组90天病死率明显升高 (27.5% vs. 24.9%, p = 0.02， 根据危险因素进行校正后病死率仍有显著差异 ； 强化血糖控制组存活时间缩短 (HR 1.11, 95%CI 1.01 – 1.23, p = 0.04，强化血糖控制组死于心血管病因的比例更高) ；强化血糖控制组发生严重低血糖的患者比例明显升高 (6.8% vs. 0.5%, OR 14.7, 95%CI 9.0 – 25.9, p < 0.001) ；同时，强化血糖控制组在 90天内ICU住院日及总住院日；新发单一或多器官功能衰竭患者比例；机械通气时间，肾脏替代时间，血培养阳性率和输血比例等诸多方面也没有显示出和常规治疗组之间的差异。以血糖正常为目标不能使危重病患者受益，3月号的《CAMJ》提前刊登了包含NICE SUGAR的血糖控制的荟萃分析并刊发了Van den berge的述评，强化血糖控制显著增加低血糖风险，对危重患者总病死率无有益影响，但对外科ICU患者可能有益。

血糖的监测

血糖监测是ICU必不可少的手段之一。外周毛细血管血快速血糖检测给临床及时发现高血糖、低血糖患者带来极大的方便,其结果可作为了解急危重症患者病情及其预后的观察指标,同时对指导临床抢救也具有十分重要的意义^[11]。 进行快速血糖测定时，应注意采血时不按摩,直接用75%酒精消毒左手无名指指端待干,根据患者手指表皮的厚度用自动取血笔以足够深度刺入,自然流出足量血液并由快速血糖仪中的试纸条自动吸血测定 。临床医生要 注意指血血糖仪测定的数值，并不一定准确。除了试纸、气压、温度、测定手法等干扰因素外，血糖在不同的范围内时，外周毛细血管血糖和静脉血糖的差距是不同的.

动态血糖监测系统( continuous glucose monitoring system, CGMS)作为一种新的控制手段,已广泛应用于临床。CGMS在美国ICU 普遍应用, 我国CGMS应用目前还较局限于内分泌病房的糖尿病患者,在ICU危重症患者中的应用国内未见报道。

　 而CGMS 可以发现特殊的 血糖谱, 对发现低血糖及低血糖后的反应性高血糖很有价值,尤其可发现无感知性低血糖。特别是针对ICU重症患者尤为重要。据统计,部分或完全丧失意识的患者发生严重低血糖的几率是留存有意识的患者的7倍^[12]。ICU 患者往往伴有意识障碍,CGMS及时发现低血糖,及时纠正,保证了心肌、脑细胞能量代谢,极大地减少了心脑血管的并发症。

ICU糖尿病患者患者围手术期管理　

糖尿病患者手术所造成的主要并发症为感染和心血管事件,术前应对糖尿病患者的健康状况和血糖控制做全面评估,并在围手术期保持良好的血糖控制。术前管理:术前尽量使血糖达到良好控制。术前检查发现HbA1c > 9 % ,或空腹血糖>10.0mmol/ L ,或餐后2h 血糖> 13.0mmol/ L 者的非急诊手术应予推迟^[13]。同时进行并发症的筛查:了解有无心脏和肾脏损害、自主和外周神经损伤、增殖期视网膜病变。糖尿病患者如择期行大手术,至少在术前3d 即开始或改用胰岛素治疗。手术日的处理:饮食或口服药物控制血糖良好的患者可接受小手术治疗,手术日早晨停止原有的口服降糖药。术中避免静脉输入含葡萄糖的液体,必要时可使用葡萄糖加胰岛素治疗方案。恢复进食后再恢复原治疗。

接受胰岛素治疗或血糖控制不满意或接受大手术治疗患者在手术当日早晨停用皮下胰岛素。手术当天早晨开始输液,可采用含葡萄糖-胰岛素-钾( GIK) 的液体静脉输液。输液可持续到恢复正常饮食和皮下胰岛素注射时,餐前皮下注射胰岛素1h 后可停用输液。大手术或血糖控制不好的患者术中应每小时测毛细血管葡萄糖1 次,血糖应控制在6.1～10.0mmol/ L^[14、15] 。应监测尿酮体术后管理:术后要尽早对心功能、肾功能状态和感染状况进行评估。

血糖控制的方案

在重症病人应激性高血糖管理问题上, 目前提倡采用“安全、平稳、有效的血糖控制策略”以期最大限度地获得血糖控制带来的益处及较少的低血糖等不良事件。重症病人救治的一些手段可引起血糖的进一步升高, 如营养支持、儿茶酚胺、糖皮质激素、生长抑素和生长激素、持续肾替代治疗(CRRT) 等应用, 均可加重糖代谢紊乱和血糖控制的难度。

实现有效的血糖控制, 应注意下列问题: ①采用目标指导下的血糖控制方案, 是实现血糖控制的必要保障, 而仅有控制目标是远远不够的 。②方案应包含对血糖监测频度的指导建议,在血糖达到目标前及未稳定前应密切监测, 减少低血糖事件发生。指血糖受影响因素较多, 动脉血监测误差最小, 故取动脉或静脉血检测较为可靠, 但在临床有一定难度 。持续血糖监测仪有助于解决频繁测定以及控制平稳的问题, 具有较好的现实意义。 重点在于血糖控制应掌握逐步调整、平稳控制的原则, 这对血糖水平较高的重症病人更为重要。③采用静脉微量泵入胰岛素的方式可使血糖平稳达到目标, 减少调整中的波动及低血糖。④当重症病人存在组织水肿、低体温、血流动力学不稳定及应用血管活性药物治疗时, 可造成皮下和肌肉注射胰岛素吸收不稳定, 所以在这种情况下, 连续静脉应用普通胰岛素是最好的选择。⑤合理的营养支持策略, 避免非蛋白质热量供给过高。全肠外营养配合胰岛素持续泵入易于使血糖控制于目标范围。但对于接受肠内营养的高血糖病人,目前尚缺乏较成熟、能用于推广的方案, 这方面有待研究。近年有研究认为, 肠内营养配合使用长( 中) 效胰岛素( 甘精胰岛素、诺合灵N 等) , 可有助于血糖的目标控制  , 且不增加低血糖的发生。ICU病房收治的病人病情相对不稳定,液体复苏较为常用,输注的液体不可避免的会有含糖液与扩容制剂之间频繁变动,加之病人交感神经高度兴奋,处于严重应激状态,儿茶酚胺、糖皮质激素等多种应激激素均分泌增加,同时病人的饮食营养也不同于普通病人,肠内营养与肠外营养常有交替,这些都决定了病人的糖代谢处于一个很不稳定的动态变化之中。微量泵强化血糖控制方案以近乎实时的血糖监测为基础,随时可以方便地调节胰岛素的泵入量,达到和血糖水平相一致的胰岛素的泵入^[16]。　

在胰岛素维持治疗时, 血糖下降速度不宜过快, 一般控制在每小时下降3. 9～5. 6 mmol/ L。在血糖下降过程中, 应注意K+ 的补充和血容量的维持。开始治疗应每1～2 h 监测一次血糖, 直到出现相对恒定的胰岛素输注速度, 当血糖浓度稳定后可改为每4 h 测一次。当患者饮食改变或者应用影响糖代谢的药物时, 特别是饮食中断、使用β受体阻滞剂(降低血糖) , 或皮质类固醇、锂盐、硝苯地平(升高血糖) 时, 必须严密监测血糖。

附录      南京军区总医院全军普通外科研究所SICU

血糖监控操作指南

■               血糖控制目标：4.4-7.8mmol/L

■               血糖监测时间和方法：

●      对于大多数患者而言早6点的血糖可作为反应基础代谢的指标。如果在观察期间连续2天的血糖水平<7.8mmol/L，血糖监测可改为q12h。

●      患者入ICU后的12~24小时，在血糖控制于目标血糖之前必需每1~2小时监测末梢血糖。在调整胰岛素用量必需每1~2小时监测末梢血糖。在调整胰岛素用量后必需每小时监测血糖。

■               高血糖的处理

11、皮下注射胰岛素

12、胰岛素泵的用量调节

●      当血糖连续两次超过11.1mmol/L时，必需用胰岛素泵控制血糖。

●      计算每小时的葡萄糖用量和监测每小时的血糖变化。

●      胰岛素泵的配制：30units加入生理盐水30ml，经微量泵持续推注。