摘  要

急性肾损伤作为肝移植术后严重的并发症，严重影响患者生存率。但关于其定义尚无统一标准，多以血清肌酐浓度或尿量作为指标。本文就目前常见诊断标准、发生机制及早期生物学指标作一综述。

关键词：肝移植相关急性肾损伤；肌酐；中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白；半胱氨酸蛋白酶抑制剂C；白介素18；肾损伤分子-1

Abstract

Acute kidney injury (AKI) related with liver transplantation is a severe complication of liver transplantation. However, there is no uniform definition of AKI.  Serum Creatine and urine output  have been widely accepted  as  diagnostic indicators in this setting. In this review, we introduce the developments and progresses in the  diagnostic criteria, mechanisms and some new early biomarkers of AKI.

Key word：Acute kidney injury related with liver transplantation; creatine; NGAL；Cystatin C; IL-18;KIM-1

急性肾损伤（acute kidney injury AKI）是肝移植术后严重的并发症之一，显著影响患者生存率。大量研究报道了肝移植术后相关的肾功能不全发生率从17%-95%不等，这与各研究者对AKI所持定义的不同有关[1]。2005年急性肾损伤专家组网络会议根据最新的研究进展，提出了当时的急性肾损伤最新定义，并根据其定义也规定了新的分期标准。

随着急性肾损伤定义的提出，其诊断治疗观念也相应改变。传统的以血清肌酐为标志物的诊断也因其较差的敏感性和特异性而无法满足早期诊断，早期治疗的需要。近些年来，许多新的标志物不断的被研发成功，极大的促进了临床对于急性肾损伤的早期诊断和治疗。

一、            AKI的诊断标准及分期          

1．  2005年9月在阿姆斯特丹欧洲重症医学协会成立的急性肾损伤网络（Acute kidney injury newwork，AKIN）修订了AKI的诊断标准[2]：48h内血肌酐上升26.5umol/L(0.3mg/dl)或较原先水平增高50%；和（或）尿量减少<0.5ml/(kg·h),持续6h以上。

2．  新的AKI分期[3]：

AKI以损伤代替了原来一直沿用的衰竭，体现了对于早期病理生理改变的重视，同时其诊断时间窗也定义为48小时内，也强调了早期血清肌酐的动态变化，为临床早期治疗提供了依据。同时考虑到急性状态下评价肾小球滤过率（Glomerular filtration rate GFR）的困难性和不准确性，新的分期标准去掉了GFR的标准。

AKI是临床综合征，常发生于慢性肾脏疾病基础上，这一诊断标准是否符合不同病因和不同临床条件下的AKI尚需大量临床研究证实。李海斌等分析了早期肝移植患者肾衰竭的发生4]。结果发现110例肝移植患者中21例发生早期肾衰竭，发生率为19.1%，而其中18例为术后一周内发生，占早期肾衰竭的85.7%。Yousri M. Barri等则根据血肌酐升高值0.5mg/dl, 1.0mg/dl或者高于基础值的50%至2.0mg/dl三个诊断标准分析了1050例患者。结果发现以升高0.5mg/dl为诊断标准时，AKI的发生率约为78%。1.0mg/dl为诊断标准的AKI发生率为46%，而以升高50%至2.0mg/dl为诊断标准时，AKI发生率为14%。作者通过血肌酐和GFR长期监测肾功能和移植肝及患者的生存率为标准评价了三种定义的效果。发现即使以升高0.5mg/dl为定义的AKI也会影响患者的发病率和死亡率[1]。

一、            肝移植术后急性肾损伤的危险因素及机制

1.      术前因素：

术前肾功能受损，主要包括两类机制。为一肝肾综合征，肝功能逐渐衰竭和门脉高压，内源性血管活性物质异常增加，全身高动力循环，肾脏血管收缩基础上形成的一组急性肾功能衰竭的临床综合征。第二类则是因为乙肝病毒，丙肝病毒感染引起的各种与肝脏疾病相关的肾小球病变为主，主要表现为水肿、血尿及进行性肾功能受损等。

术前高胆红素血症，在低肾小球滤过的情况下，使胆红素呈浓缩状态，引起肾小管上皮细胞的变性和坏死，同时还能在肾小管中形成胆色素管型，阻塞肾小管，加重肾功能的损害。低钠血症、MELD评分等都被认为是术后引起急性肾损伤的独立危险因素[5]。

2.      术中因素：

肾脏是一个高灌注高氧耗的器官，对缺血缺氧非常敏感。各种原因导致机体发生低灌注状态时，肾实质都可能发生缺氧损伤。无肝期期间下腔静脉阻断，可以导致肾静脉压增高，灌注压降低，肾血流降低，肾脏缺血缺氧。同时肾交感神经活性增高,肾脏血液灌注进一步减少,导致肾脏低灌注和急性肾小管坏死。无肝期结束时，血流再开放可引起缺血再灌注损伤，使肾小管上皮细胞功能受损。针对这些危险因素的改善策略有：无肝期行静脉-静脉分流术（veno-venous bypass VVB）[6]，但是Pham PT等报道无肝期期间行VVB尽管能够改善血流动力学情况，但并不能降低围手术期肾功能衰竭的发生率。选用何种手术方式也是急性肾损伤的影响因素。原位术式肝移植经典原位肝移植术中术者将肝上和肝下下腔静脉分别完全阻断后取下受体肝脏。而在背驼式肝移植术中，术者保留受体下腔静脉，术中需部分的阻断下腔静脉，保留了部分下腔静脉回心血量，维持了术中血流动力学的平稳。同时，背驼式肝移植无需分离下腔静脉后方组织，尤其对于有门脉高压的病人，可大大减少因下腔静脉切除而导致的后腹膜侧枝循环大量出血。[4]。

3.      术后因素：

包括肾毒性免疫抑制剂，药物引起的间质性肾炎，术后感染因素，术后血流动力学不稳定，长时间的使用血管收缩药等 [7]。

三、肾损伤的生物学指标

1.      理想生物学指标：我们对于新的生物学指标的要求是：1可以在临床检验科通过无创的简单方法及采用简单的样品，如血液尿液标本。2可以通过一个指标进行快速稳定的测量。3对于急性肾损伤早期阶段就有很高的敏感性，同时对于急性肾损伤的分级具有明确的截断值。

2.      传统生物学指标：虽然这几年对于肝移植后急性肾损伤的机制研究已经取得了很大的进展，也更新了肾功能损伤的诊断标准，但是急性肾损伤患者的发病率和死亡率仍然无明显的改善。这与缺乏早期诊断急性肾损伤的敏感的生物学指标密切相关。传统的血清肌酐仍然是目前应用最为广泛的评价肾功能的指标，但是存在明显的局限性：①其血液蓄积只与肾小球滤过率降低相关，不能反映肾小管损伤、坏死；②其水平升高常发生于肾损伤后数天至数周，无法检测早期病变；③其影响因素也较多，如年龄、性别、饮食等因素。尽管简化的肾脏病膳食改良试验（Modification of Diet in Renal Disease，MDRD）公式通过校正年龄、种族、性别，使得通过血肌酐评价GFR更为有效，但是这一公式适用于稳定状态的慢性肾脏病，对于AKI并不适用，因此作为监测急性肾损伤的早期诊断标志物并不令人满意。

3.        急性肾损伤的早期生物学指标

(1)   中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白( neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)：

人类NGAL分子量约为25kDa，共价结合于中性粒细胞明胶酶。NGAL生理状态下是一种生长因子，主要参与了早期肾脏上皮的发生、生长。在正常组织包括肾脏，肺，胃及结肠的上皮组织中表达量较低。肾脏缺血再灌注损伤后，近曲小管上皮大量表达NGAL，是近来发现的早期诊断AKI的敏感的生物学标志物。

Mishra等在小鼠肾脏缺血再灌注模型中，阻断小鼠双侧肾动脉30分钟。在缺血后2小时，就能够从尿液中检测到NGAL的高表达。阻断小鼠双侧肾动脉5分钟后6小时；以及阻断小鼠双侧肾动脉10或20分钟后4小时，也能从尿液中检测到NGAL表达增高。说明尿NGAL是肾脏缺血再灌注损伤的一个敏感的指标，同时其表达量与肾脏缺血时间相关[8]。在顺铂肾毒性的小鼠实验中也发现给予顺铂1天后能从尿液中检测到NGAL。这提示NGAL对于各种引起肾小管损伤的AKI具有很高的敏感性。

此后大量的临床研究也证实了NGAL是早期诊断AKI的一个敏感的生物学标志物。一项关于儿童体外循环术后发生AKI的患者中，术后2小时就分别能够从血液和尿液中检测到NGAL。当以50ug/l为截断值时，其诊断的敏感性为100%，特异性为98%。同时NGAL还被应用到重症监测和肾移植术后AKI的诊断当中[9]。Niemann等将NGAL应用于肝移植术后AKI 的诊断，他们根据RIFLE肾功能分级系统的标准，将术后2天内血肌酐值增高大于基础值的50%定义为AKI。发现肝脏再灌注2小时后血NGAL与术后AKI具有显著的相关性[10]。提示NGAL可能是一个非常敏感的早期诊断肝移植术后AKI的生物学标志物。

(2)   胱抑素C（Cystatin C Cys C）

Cys C分子量约为13KDa，是半胱氨酸蛋白酶抑制剂家族一员。Cys C基因几乎在所有组织中均有表达，如肾、肝、胰、肠、胃等，无组织特异性，也不受昼夜节律影响，表达恒定。 Cys C几乎完全被肾小球滤过，不被肾小管重吸收和分泌，不会重新进入血液循环。不受炎症反应、恶性肿瘤、肌肉、性别及年龄的影响。早在1985年Grubb等就报道Cys C血清浓度与GFR密切相关，且基本不受肾外因素干扰，可作为评价肾小球滤过功能的指标[11]。

    Cys C已被许多研究证明能够较血肌酐更好的评价GFR。Ling等将Cys C应用于肝移植术后AKI的诊断。作者利用^99mTcDTPA清除率计算GFR，并将AKI定义为肝移植术后一周内GFR小于80ml/min/1.73m²。结果发现GFR与血肌酐和Cys C都显著相关。ROC曲线下面积Cys C要大于血肌酐。同时计算得到Cys C的截断值为1.57mg/l。这提示Cys C要比肌酐更好的反映GFR，因此更有利于早期诊断预测AKI。作者同时也发现，Cys C尽管对AKI的诊断具有更高的准确性，在评价实际GFR时，与CG，MDRD公式相比要低于实际的GFR[12]。因此在评估GFR的时候，Cys C的计算公式有待进一步研究验证。

(3)   白介素18（IL-18）

    IL-18是前炎症细胞因子，属于白介素-1家族，分子量约为18KDa。在缺血动物模型的近端小管上产生，并能够在早期从尿液中检测出来，是诊断缺血性AKI的敏感生物学指标，其诊断的敏感性和特异性均大于90%。但不能应用于尿道感染，慢性肾脏疾病，肾病综合征的患者[13]。

    有报道IL-18不仅可以作为ICU危重病儿童的AKI判断的敏感指标，还能够有效的预测死亡率。作者研究发现尿IL-18在肌酐升高前2天就开始显著增高，且AKI越严重，尿中IL-18含量就越高，死亡患者尿中的IL-18显著高于生存者[14]。但是目前尚无其在肝移植患者术后AKI诊断中应用的报道，需要进一步研究验证。

(4)   肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1 KIM-1):

KIM-1是一种跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白基因超家族中的一员。在正常肾脏组织中不表达。尿KIM-1与肾小管上皮细胞的早期损伤和修复相关。在缺血及肾毒性损伤的人和大鼠肾脏去分化近曲小管上皮细胞中呈高表达状态，如果肾小管完全萎缩则不表达。因此尿KIM-1反应了早期和正在进行中的肾小管上皮细胞的损伤修复过程[15]。

近年来KIM-1开始逐渐应用于临床研究，并已经被证明是诊断AKI的一个良好的生物学指标。在一项成人接受体外循环手术后AKI的研究中，以血肌酐增高0.3mg/dl为AKI的诊断标准，发现AKI的发生率为31%，发生AKI者KIM-1在术后2小时增高约为40%，在术后24小时，则增高超过100%。研究还提示KIM-1在肾缺血损伤和肾毒性损伤中的特异性要高于NGAL，同时还不受尿路感染及慢性肾脏疾病的影响。但是NGAL比KIM-1反应更早及更敏感[16]。因此研究者多提出将两者结合起来用于AKI的临床诊断。肝移植术后AKI的发生机制包括术中肾脏的缺血再灌注损伤及术后肾毒性损伤，这提示 KIM-1将是应用于肝移植术后相关AKI的有前途的生物标志物，尤其是NGAL联合应用于AKI的诊断，可大大提高诊断的时效性和特异性。但目前尚无在肝移植术后AKI中应用的报道。

四、结语

   急性肾损伤与肝移植患者的预后密切相关。同时其有效的治疗时间窗很窄，由轻度转变为中重度肾损伤后，目前除了血液透析外，尚无有效的治疗方法。动物实验结果提示在急性肾损伤早期其病程是可逆的。因此早期诊断，早期治疗对于肝移植患者的预后有积极的意义。

因此随着对于肝移植术后AKI病因，机制的进一步认识。新的定义，诊断标准的提出，新的生物学标志物不断研发，如能将其应用于临床，做到早期诊断，早期治疗，这对显著的提高肝移植患者的生存率及生活质量具有重大的意义。

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