Pruritus mechanisms：a highlight of frontier in anesthesiology/ Xiang Hong-bing. Department of Anesthesiology，Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine，Guangzhou，510120，China

Abstract Chronic pruritus (itch) represents a significant clinical problem resulting from many serious diseases. Itch and pain, two distinct sensations, are mediated by distinct neural circuits has been the subject of controversy. Because of the two sensations share some similarities, pruritus mechanisms have become a highlight of frontier in anesthesiology after pain research.

Keyword： Anesthesiology; Pruritus; Mechanisms

摘要：慢性顽固性瘙痒是继发于许多疾病且日益受到关注的临床问题。瘙痒和疼痛是两种不同的感觉，由特异的且存在争议的神经通路所传递。鉴于这两种感觉共享某些类似处如均受情绪影响等，瘙痒机制的基础研究已成为继疼痛研究之后麻醉学研究领域的又一新亮点。

    关键词：麻醉学；瘙痒；机制

瘙痒是机体生理状态下自我保护的一种反应机制，由于瘙痒是许多系统性疾病和皮肤疾病的症状之一，易引发瘙痒-搔抓的恶性循环，严重损害皮肤和加重瘙痒，因此吸引了许多科学家对瘙痒进行研究。近年来，瘙痒相关研究报道频繁出现在国际最著名的学术期刊Science、Cell、Nature上，2009年美国科学家在脊髓找到瘙痒特异性受体，更是将瘙痒的研究推向了新的高潮^1-4。瘙痒和疼痛是两种不同的感觉，由特异的且存在争议的神经通路所传递⁵。鉴于这两种感觉共享某些类似处如均受情绪影响等，瘙痒机制的基础研究将成为继疼痛研究之后麻醉学研究领域的又一新亮点。

吗啡镇痛与瘙痒本是孪生子

自从吗啡作为镇痛药物用于临床治疗以来，其瘙痒的副作用就被人们观察到，但真正认识到这种瘙痒的发生机制只是近几年的事。笔者在耶鲁大学医学图书馆数据库查阅了大量资料^6-10，完成的综述《A functional balance between spinal mu and kappa opioid receptors in itch regulation》较好地反映了吗啡镇痛引发瘙痒的机制¹¹。如图1所示，在正常状态下，中枢神经系统内源性μ阿片能系统和κ阿片能系统在生理水平处于动态平衡（图1a），μ受体激动剂吗啡处理后，μ阿片能系统被过度兴奋，于是打破了内源性μ阿片能和κ阿片能系统的平衡，其结果阻遏了κ阿片能系统功能的发挥，导致瘙痒的发生（图1b）；而使用κ受体激动剂则能够抑制瘙痒，这可能是因为先前μ和κ阿片能系统失衡经κ受体激动剂处理而得以改善（图1c）。一般认为，瘙痒是由外周皮肤所引发，但是在缺乏外周输入的条件下鞘内注射μ受体激动剂为何能够引发瘙痒呢？在最近的meta分析中也发现κ受体激动剂nalbuphine能够减轻μ受体激动剂所引起的瘙痒¹⁰。有如下原因可解释：一是μ和κ阿片受体均为抑制性受体，当应用阿片抑制脊髓μ受体特异性神经元（如疼痛传递神经元）时，那么对κ受体特异性神经元（如瘙痒传递神经元）就可能会抑制不足，这就导致瘙痒信号的激活¹²。另一可能是中枢神经系统μ受体和κ受体存在共定位¹³，在对κ受体激动剂敏感的κ受体特异性神经元，也对μ受体激动剂产生应答。

瘙痒研究的历程

多少年来瘙痒的研究一直局限在皮肤这一组织层面，几乎所有患有瘙痒症状的病人不约而同地去皮肤科就诊。本人从1992年参与疼痛门诊以来，深刻体会到对瘙痒认识的过程，当时曾经听一位教授讲到“瘙痒是疼痛感觉的一种变异”，理由是瘙痒和疼痛这两种感觉均受情绪影响，且将瘙痒处的皮肤搔抓到疼痛后痒就能够减轻，此时的研究状况是“痛痒不分家”。后来慢慢过度到“痛痒难分家”，此期已经认识到痛与痒共享某种特异的神经机制，但要将二者特异分开，实验技术和条件未能达到，如如何区分小鼠是痛还是瘙痒？小鼠瘙痒发生后其严重程度的金标准评分是什么？等等。如今瘙痒的研究已进入“痛痒已分家”阶段，其里程碑式的标志是2007年发表在《Nature》上的“在脊髓中找到瘙痒特异性受体”³，这得益于动物瘙痒与疼痛模型的评判（图2）、瘙痒特异性模型的建立⁴。

目前国内瘙痒研究存在的难题

以“痒”作为任意字，从网上查阅近10年资助的国家自然科学基金题目，仅仅只有3项，分别是2009年的“多肽毒素调制TRPV3通道的分子机制及药效学基础研究”、2008年的“细胞内信号通路决定辣椒素受体传递感觉性质的机制研究”、2007年的“绵羊痒螨越夏及相关生物学研究”。显然这3项还只是粘一点“痒”。从1999年至2006年没有1项有关痒的课题受到资助。而以“痛”作为关键字，查阅到的基金项目则每年几十项。为何对痒的研究这么少？据推测，主要是国内对动物瘙痒的评分没有一个经典的被公认的衡量标准，尤其是与动物疼痛反应比较时。虽然国外杂志有这方面的描述，许多人都有这样的体会是如果没有亲眼看及比较痛痒反应，还可能是不知其所以然。笔者庆幸现在研究学习所在的实验室，从上个世纪60年代以来发表了大量原创性论文包括对瘙痒反应指标的标准化，如今我是实地操作，所以这一基本功我得以掌握。另一原因就与先前对待疼痛研究的态度相似，是不够重视瘙痒的基础研究，随着人们生活水平的不断提高，随着医疗市场对舒适化需求的增多，社会对治疗瘙痒的关注度将会不断升温，可以预见对瘙痒的研究即将迎来科学的春天，导致新的飞跃。

瘙痒研究展望

   痒，表面上看只与皮肤相关，现在已公认是神经科学的研究范畴，尤其是组胺非依赖性瘙痒¹⁴。以前研究状况是“痛痒不分家”，过度到“痛痒难分家”，如今是“痛痒已分家”。所以研究“痒”和“痛”的科学基础是一致的。鉴于麻醉科领域的学者在疼痛研究领域扎实的基本功，未来将会在瘙痒研究领域挑大梁，有趣的是近年来发表在Science、Nature上的瘙痒研究文稿的作者均来源于麻醉学科研究人员。笔者认为未来瘙痒的基础研究将集中在如下几方面：一是依据临床观察来探究瘙痒机制研究。比如，鞘内使用吗啡后发生瘙痒的部位大多在面部，其神经通路指向了三叉神经节，那么瘙痒发生后三叉神经节的细胞在基因水平、活体电生理特性的变化很值得探究。二是脑干下行抑制/易化系统在伤害性信号传递的调制过程中起着关键性作用^15-17，显然慢性顽固性瘙痒是一种伤害性信号，其在脑干下行抑制/易化系统中是如何变化的，这种改变是否是影响中枢神经系统兴奋性增高及痒觉过敏形成的关键？假如此设想成立，那么选择性削弱下行易化系统的作用，就可能重建痒觉调制系统的平衡，是顽固性瘙痒治疗的新思路。

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