【摘要】 目的 观察单纯靶控输注（TCI）瑞芬太尼对患者脑电双频指数（BIS）的影响。方法40例择期全麻手术患者，按不同的瑞芬太尼预计血浆浓度随机分为4组（R2、R4、R6、R8组，即2、4、6、8 ng/ml）。首先靶控输注瑞芬太尼，待瑞芬太尼血浆与效应室浓度达平衡后，记录患者BIS值。随后持续呼唤患者一分钟，并记录呼唤一分钟后患者的BIS值。结果 与基础BIS值相比，瑞芬太尼预计血浆和效应室浓度达平衡时的R2和R4组患者BIS值无显著性变化（P＞0.05），R6和R8组患者BIS值明显降低（P＜0.05），R6、R8组BIS值组间比较无统计学差异（P＞0.05）。R6、R8组组内患者对瑞芬太尼反应个体差异很大。结论 当单纯血浆靶控输注瑞芬太尼时，血浆和效应室浓度小于4ng/ml时不会引起患者BIS值下降， 6~8ng/ml有镇静作用，可以引起BIS值明显下降，但个体间差异较大。

【关键词】瑞芬太尼；靶控输注；脑电双频指数 

The effect of target-controlled infusion of Remifentanil as a sole agent on BIS  

Peng Wen-ping, Zuo Ming-zhang. Department of Anesthesiology, Beijing Hospital, Beijing 100730,China

【Abstract】Objective To investigate if target-controlled infusion of remifentanil as sole agent affect bispectral index (BIS). Methods Forty patients undergoing elective surgery under general anesthesia were enrolled in this study. The patients were randomized to receive remifentanil at a predicted target plasma concentration of 2 ng/ml, 4 ng/ml, 6 ng/ml or 8 ng/ml(group R0, R2, R4, R6, R8). After equilibration between plasma and effect site concentration of remifentani, the BIS of patients were recorded. Then we called the patients continuously to keep them consciousness and recorded the BIS after calling. Results After equilibration between plasma and effect site concentration of remifentani, no significant difference in BIS were found in group R2 and R4 compared with basal values(P＞0.05), and the mean values of BIS were significantly reduced in group R6 and R8 (P＜0.05). There was no difference between group R6 and R8(P＞0.05), and great variation existed in patients^, reaction to remifentanil in group R6 and R8. Conclusion TCI remifentanil at a predicted target plasma concentration less than 4ng/ml does not affect BIS values. Plasma concentration of remifentanil at 6 ~ 8 ng/ml has the effect of sedation and could decrease BIS values, but great variation exists in patients.

【Key words】Remifentanil; Target-controlled Infusion; Bispectral index.

资料和方法

选择40例择期全麻手术患者，年龄18-60岁，ASAⅠ或Ⅱ级，体重指数18－30kg/m²。术前无心、肝、肾严重疾患和癫痫，无严重高血压和内分泌疾病，实验近期和麻醉诱导前未使用作用于中枢神经系统的药物（如苯二氮卓类、巴比妥类、抗抑郁药、抗癫痫药物、阿片类药物等）。所有患者均不使用术前药。

患者入室后建立静脉通道，预注胶体液5ml/kg（通用名：4%琥珀酰明胶注射液，商品名：佳乐施，贝朗制药公司），予以面罩吸氧，氧流量5L/min。监测脑电双频指数、无创动脉血压、心电图和脉搏血氧饱和度。记录术前访视时、入室后、麻醉诱导前即刻的收缩压（SBP）、舒张压（DBP）、平均动脉压（MAP）、脉搏血氧饱和度（SpO₂）和心率（HR），三者取平均值作为基础对照值，记录入室后、麻醉诱导前即刻的脑电双频指数（BIS），二者取平均值作为基础对照值。

首先以血浆靶控方式输注瑞芬太尼（湖北宜昌人福药业）。按瑞芬太尼的预计血浆靶浓度不同，随机分为R2、R4、R6、R8四组，每组10人，血浆靶浓度（Cp-r）分别设为2 ng/ml、4 ng/ml、6ng/ml和8ng/ml。观察期间如果患者SpO2＜95%则给予面罩辅助呼吸；如出现收缩压低于基础值30%和/或心率<50bpm，可给予麻黄素或阿托品等药物进行纠正；如发生重度肌肉强直（肌肉强直评分见表1^[1]）则停注瑞芬太尼，静注丙泊酚、罗库溴铵控制呼吸，病例予以排除。待瑞芬太尼效应室和血浆药物浓度达平衡后，记录患者BIS值，记录后同一观察者以基本相同音量的声音持续呼唤患者1分钟，并记录呼唤1分钟后的BIS值。观察期间不给予任何其它外界刺激，尽量保持周围环境的安静。观察结束后给予丙泊酚、罗库溴铵完成气管插管，进行机械通气。

TCI系统采用费森尤斯公司提供的靶控系统（Fresenius Infusion System, Orchestra，麻醉工作站），瑞芬太尼应用的是Minto药代动力学模型进行预计血浆和效应室浓度计算。脑电双频指数的监测是采用BISXP2000监护仪（美国ASPECT公司生产），其软件版本为XP。

统计学处理  采用SPSS13.0统计学软件进行分析，计量资料以均数 ± 标准差( ±s)表示，两两比较采用t检验，组间计量资料采用单因素方差分析（AVONA）及LSD多重比较。以P=0.05作为有统计学差异的界值，通过Spearman 回归进行相关性分析。

结    果

1、共40例患者纳入本研究，均完成试验，术前四组患者的性别、年龄、身高、体重和体重指数无统计学差异（P>0.05）（表2）。

2、R2、R4、R6、R8四组患者的BIS基础值无明显差异（P﹥0.05）。与基础值比较，瑞芬太尼达平衡时R2、R4组的BIS值无统计学差异（P﹥0.05），R6、R8组的BIS值明显降低（P﹤0.05）。瑞芬太尼达平衡时，R6、R8组BIS值组间比较无统计学差异（P﹥0.05），R6和R8组的BIS值均明显低于R2和R4组（P﹤0.05）（表3）。瑞芬太尼达平衡时的BIS与瑞芬太尼效应室浓度（Ce-r）呈现明显负相关（spearman相关系数r= -0.355，P=0.012）（图1）。

3、在R6、R8组中患者对瑞芬太尼反应个体间差异很大。R6和R8组各有3例（3/10）患者瑞芬太尼达平衡时BIS值小于70（均值分别为65±4和57±2），另外R6和R8组分别有3例（3/10）和2例（2/10）患者瑞芬太尼达平衡时BIS值仍在90以上（均值分别为96±1和94±1）。但R6组3例BIS值小于70的患者经呼唤后BIS值均明显回升（从65到83），R8组3例BIS值小于70的患者经呼唤后BIS值均未明显回升（从57到62）。

讨    论

瑞芬太尼是最新的μ阿片受体激动剂，其起效快、苏醒快、镇痛作用强，常与丙泊酚联合用于静脉复合麻醉和短小手术的麻醉。丙泊酚浓度与脑电双频指数（BIS）具有很好的相关性^[2、3]，但是瑞芬太尼对BIS到底有何影响尚存在很大争议。Jhaveri^[4]计算出瑞芬太尼使病人意识消失的EC₅₀为53.8ng/ml，临床浓度（＜8ng/ml）瑞芬太尼似乎不足以影响患者的BIS。Guinard^[5] 的研究也显示，以不同剂量（0ng/ml，2ng/ml，4ng/ml，8ng/ml，16ng/ml）输注瑞芬太尼达到稳定血药浓度后再以相同靶控浓度（4ug/ml）丙泊酚诱导，插管前各组之间BIS值无显著差异。另外有研究认为临床浓度瑞芬太尼会引起患者BIS值下降：Koitabashi等人^[6]持续输注丙泊酚将BIS值稳定在60到70之间，再以瑞芬太尼0.5ng/ml、2.5ng/ml、10ng/ml顺次输注，发现患者BIS值随着瑞芬太尼浓度的增高，有显著性且剂量相关性下降。

瑞芬太尼是否对BIS有影响，不同的研究得出不同的结论。这主要是因为大部分研究或是在术前给予了地西泮等药物、或是复合应用了丙泊酚，这种联合用药掩盖或混淆了瑞芬太尼的镇静作用。本研究单纯靶控输注瑞芬太尼，且未给予任何术前药，排除了药物合用时的相互影响。另外，预试验中我们发现在瑞芬太尼达平衡过程中，患者BIS值较容易受到外界环境干扰，所以在观察过程中我们尽量保持周围环境安静，减少声音刺激对结果的影响。最后观察到瑞芬太尼浓度小于4ng/ml不会引起患者BIS值下降，6~8ng/ml有镇静作用，可以引起BIS值明显下降；瑞芬太尼达平衡时的BIS值与瑞芬太尼效应室浓度明显相关，Spearman等级相关系数r= -0.355，与A，N Strachan 所计算出的r=-0.415接近^[7]。

另外，本研究发现患者对瑞芬太尼的反应个体间差异很大，R6和R8组各有3例（3/10）患者瑞芬太尼达平衡时BIS值小于70（均值分别为65±4和57±2），另外R6和R8组分别有3例（3/10）和2例（2/10）患者瑞芬太尼达平衡时BIS值仍在90以上（均值分别为96±1和94±1）。对瑞芬太尼敏感的患者，在输注过程中BIS值明显下降，而对瑞芬太尼不敏感的患者即使瑞芬太尼效应室浓度达到6 ng/ml，甚至8 ng/ml时BIS值仍在90以上，与输注异丙酚、咪唑安定等药物时的效应有很大不同。张永谦等人^[8]采用自身对照设计方法分析瑞芬太尼对BIS值的影响，也得到了一致的结论：不同患者对瑞芬太尼反应有较大差异，22例患者中约41%（9/22）出现明显的镇静催眠效应和BIS值下降（BIS﹤70）；另外约45%（10/22）未观察到任何镇静效应和BIS值变化。因此应用瑞芬太尼监测BIS值时要充分考虑患者的个体差异，这也可能是既往研究瑞芬太尼对BIS值影响时出现相互矛盾结论的另一重要原因。

此外，本研究中尽量保持周围环境的安静，避免外界声音刺激对患者BIS值的影响。待瑞芬太尼效应室和血浆药物浓度达平衡并记录此时的BIS值后，同一观察者以基本相同音量持续呼唤患者1分钟，并记录呼唤一分钟后的BIS值。结果发现R6组3例BIS值下降患者呼唤后BIS值均明显回升（从65到83），但R8组3例BIS值下降患者呼喊后BIS值均未明显回升（从57到62）。观察的例数虽少，可看出瑞芬太尼效应室浓度6ng/ml和8ng/ml虽然均可产生镇静效应、使患者BIS值下降，但8ng/ml的镇静效应明显增强，几乎不受声音刺激的影响。这一结果提示我们在研究阿片类药物对脑电双频指数影响时，应尽量避免外界刺激影响研究结果；这也可能是既往研究瑞芬太尼对BIS影响时结果不一致的原因之一。

在单纯靶控输注瑞芬太尼过程中，有2例患者SpO2＜95%，需要辅助呼吸；1例患者HR降到48bpm，予阿托品0.5mg纠正；没有患者出现重度肌肉强直。

综上所述，当单纯靶控输注瑞芬太尼时，血浆和效应室浓度小于4ng/ml不会引起患者BIS值下降， 6~8ng/ml有镇静作用，可以引起BIS值明显下降，但个体间差异较大，且外界声音刺激可以影响患者的BIS值。

论文参考文献

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[3]Andra E，Julie K, et al. Bispectral index monitoring during sedation with sevoflurane, Midazolam, and propofol. Anesthesiology,2001,95:1151-1159.

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[7] Strachan A N, Edwards N D. Randomized placebo-controlled trial to assess the effect of remifentanil and propofol on bispectral index and sedation Br J Anaesth, 2000,84(4): 489-490.

[8]张永谦,岳云,冯春生,曲向东.单纯靶控输注雷米芬太尼对BIS和AEPI的影响.国际麻醉学与复苏杂志,2006,27(1):29-32.