摘 要

本文着重介绍在ICU接受较长时间机械通气以及其它形式重症支持治疗的患者中发生获得性神经肌肉障碍的情况。文中涉及的”神经肌肉障碍 ”涉及多神经病变及肌肉病理改变两方面。对上述两方面病理改变的检测早期主要分别通过电生理检查及活体组织样本检验开展。在文中还总结出，该病理变化多见于存在ARDS并发症的远期存活患者及长期在ICU中接受机械通气的患者，同时列出部分相关并存因素，如严重的系统炎症反应、相关药物（肾上腺皮质激素/神经肌肉阻滞剂）、血糖控制及体动受限。

关键词：危重病；ICU获得性神经肌肉障碍；肌病；多神经病变。

责任作者及联系方式：

The knowledge of ICU-Acquired Weakness

Shunwei Huang，Zhiyi Jiang，Xiangdong Guan

The First Affiliated hospital of Sun Yat-sen University,SICU,Guangzhou,China,510080

Abstract

Patients receiving prolonged mechanical ventilation and other forms of critical care support have determined acquired neuromuscular disorders to be common. Early studies diagnose critical illness polyneuropathy (CIP) and muscle biopsy to confirm critical illness myopathy (CIM). More recent approaches seek to obviate these invasive techniques to identify patients with acquired weakness syndromes. The importance of ICU-acquired weakness syndromes is supported by the observation that muscle wasting and weakness are among the most prominent long-term complications of survivors of ARDS. In addition, a strong association appears to exist between acquired weakness and protracted ventilator dependence, an important determinant of ICU length of stay. Multivariate analysis has identified several risk factors associated with increased incidence for ICU-acquired weakness, including severe systemic inflammation, medications (specifically,corticosteroids and neuromuscular blocking agents), glycemic control, and immobility.

Key words: critical illness；ICU-acquired weakness；myopathy；polyneuromyopathy.

Corresponding author：

严重的感染会造成机体组织的大量消耗（肌肉组织等）已得到共识。随着ICU对心肺支持治疗技术的不断提高，更多的患者可以在ICU里得到更长时间的治疗，而由此也造成越来越多神经肌肉障碍在重症存活者中出现。自从1980年第一例个案被诊断后，在随后25年里，随着对其认知的不断深入，神经肌肉障碍的相关诊断手段得到发展。电生理检查、组织病理学评价以及前瞻性的循证医学研究三方面的文献构成了大量的相关科研信息，并明确了众多该障碍的危险因子及相关后继损伤。在过去的文献资料中，存在各种各样的术语及疾病分类，以及通过先进的非ICU常规检查（如神经肌肉检测/肌肉活检等）对不同的疾病状态（如重症多神经病变/重症肌肉病变）进行定义。基于在ICU中神经肌肉功能障碍的普遍存在与神经肌肉检查开展地有限性之间的矛盾，本文提出一个全新的术语----ICU获得性神经肌肉障碍（ICU-Acquired Weakness,ICU-AW）。

1.临床表现

   ICU-AW一般有两种表现形式，一是以呼吸肌为主的不能脱机，二是以四肢瘫痪（感觉恢复良好）为主。上述两种类型的肌肉功能恢复均会落后于其他器官的功能恢复。

   对ICU-AW患者的体格检查有赖于患者的合作及其最大程度的努力，而后者将会受到镇静、瞻妄、大脑病变以及其他在ICU中对脑髓质功能影响因素的干扰。体格检查主要是床边的运动机能检查，患者将表现为躯干为主的系统性运动功能缺失，从局部到完全瘫痪不等。标准化的评价方法是以局部肌群（每侧躯干分为三个肌群）为单位的MRC评分方法，每个肌群的评分分为1-5分（表1）。该评分方法具有很好的可信度，并可用于格林巴利综合征使用呼吸机辅助的患者，同时它也可用于对疾病及疾病变化过程的描述。

对疼痛（如按压甲床）有限的体动反应（面部表情正常表达疼痛）可以作为早期的参考线索。该现象从侧面表明面部肌群并不受到ICU-AW的影响。在神经反射/感觉系统方面并没确切的信息可以用以诊断：神经反射通常会缺失，但正常的神经反射并不能排除诊断；感受器的检查一般会受限于患者的感觉器官、与检查者之间的互动以及机体水肿的程度。

神经肌肉障碍 一旦确诊，主管医生必须明确该状况是否在入住ICU之前就存在。为此，对出现该并发症前患者机能状况的仔细回顾尤为重要，一般包括患者日常生活活动及行走的情况。急性的脊髓侧索损伤、运动性神经病、格林巴利综合征等神经系统病变应优先考虑为神经肌肉障碍的原因。然而，鉴于上述疾病极少在重症患者中体现，因此在整个机能障碍的过程中应进行必要的神经系统评价。

1． 重症多神经病与重症肌病的区别

鉴于瞻妄及镇静状态在ICU中较为常见，因而可靠的床边神经肌肉功能检查存在一定的困难。为此，对疑似患者的早期诊断可依赖于电生理监测，并通过该检测以提供较为准确的对潜在神经肌肉功能异常的预判。在过去，通过深入的理解电生理研究，如运动、感觉神经的传导以及四肢肌电图的分析，将ICU-AW分出两类：CIP（重症多发神经病）/CIM（重症肌病）。

在CIP患者中，电生理检测表现为肌肉动作电位激发受限（CMAP），这一般提示感觉运动神经元细胞轴突损伤，但是，单纯的感觉神经细胞动作电位的传导速度如常。上述的异常结果一般在患者进入重症疾病阶段的第一个48小时内可以被检测到。对于严重的轴突损伤，其一般表现为肌肉动作电位自发的振颤。

肌肉组织病理变化将随CMAP持续出现而发生。CIM是肌肉病理变化（除肌肉去神经病变外）的始发阶段，它的诊断主要通过记录患者进行自主肌收缩过程中肌电图记录到的异常现象。该异常表现以富有振幅小、持续时间短的多相重复波为特征。

要对受累肌肉行确切的诊断应进行肌肉组织的病理活检。已报道的CIM患者肌肉样本光镜下的异常表现主要是肌纤维（以II型肌纤维多见）的萎缩，偶尔可见肌纤维细胞的凋亡、再生以及对肌纤维ATP酶染色的缺失（与所选样本中肌凝蛋白丝的选择性缺失有关）。肌凝蛋白丝的选择性缺失是CIM特有的病理征象。为减少肌肉活检对患者所造成的并发症状，有部分学者曾提出通过对活检针穿刺取样后的样本行明胶电泳，再以肌凝蛋白与肌动蛋白的比例进行诊断。

为了克服病理活检中患者的依从性差（活检带来的不适）并尽可能避免肌肉活检的进行，直接的肌肉刺激试验引起相关学者的重视。最初尝试该方法以鉴别CIM与CIP的是在1996由Rich等人进行的。虽然二者均会出现神经诱发的CMAP振幅减小，但是去神经肌肉（如CIP）应会保持其自身的电兴奋性。因此，对CIP患者施行直接的肌肉刺激时CMAP振幅的大小如常，而CIM患者的电兴奋性将会缺失，其CMAP也会消失（包括神经诱发级直接肌肉刺激）。一些的研究小组已经对该检验模式进行过研究，但是在进行结果分析时受到CIM与CIP常重叠发生以及缺乏肌肉活检相关检验结果缺失的影响。

随着对CIP与CIM重叠发生病例的报道增多，人们开始以多神经肌肉病变（CIPNM）对其作为一种疾病命名。已有一些研究发现，肌肉功能障碍的出现往往伴随神经病理变化相关证据的存在。Latronico等人的曾对24例CIP患者行肌肉活检时发现其中有19名患者存在肌肉病理变化。

随着临床重症医学已进入“最低镇静模式”，对病人进行完善的床边检查以评估病情变得更具可行性，同时这也降低了复杂的电生理检查的必要性。De Jonghe及其研究组对95名接受机械通气7天以上并且神志清醒的病人施行MRC评分，并将小于48分的患者归为ICU获得性肌无力（ICU-AP）。所有ICU-AP的患者在确诊一周后均显示出感觉运动神经轴突的病例改变及原发肌肉病变相关的组织变化。而ICU-AP在北美地区是广泛被认为与ICU-AW是极为相近的一种综合征。

上述各研究人员均致力于运用体格检查以诊断ICU-AW，其中，对于那些出现特征性阳性检查结果的患者，若并存任何提示功能恢复的临床检查证据，可不必再行进一步的检验（活检及电生理等）以确诊；但对于那些广泛神经反射改变或制动性运动机能受损的患者（提示机能不能恢复者），则有必要进行进一步的检查以对中枢神经系统的病例变化加以确诊。

3. 关于神经肌肉研究方面的争论

施行电生理检查或肌肉活检，作为与本研究目的相悖的观点，在已有的医学文献中尚存在很多的争论。支持者认为，鉴于不同的诊断将通过对疾病预后的判断极大地影响临床治疗方案的制订，而电生理检查或肌肉活检作为较为精确的诊断手段，在临床治疗中具有更佳的指导意义。以昏迷的病人为例，无论神经系统体征、生理学及影像学检查均未能提示不可逆的脑损伤，若单纯地以运动能力的丧失对其进行诊断，将有可能把CIP/CIM等可逆的病变误诊为过于悲观的不治之症，继而带来消极的治疗方案。

而支持运用新方法代替传统神经电生理检查及肌肉活检的观点认为，神经生理学检查或肌肉活检应在异常或极为严重的病例中开展，若日常的临床诊断中依赖这两种手段在费用及安全性方面都会带来很多的限制性。譬如组织水肿、个别电子设备的使用以及一些侵入性检查（导管）等对电生理检查均造成一定程度的影响。另外，神经电生理检查并不能对患者持续机械通气以及在ICU住院时间进行预测，更不能明确CIP/CIM患者的是否具有康复的迹象。更重要的是，鉴于目前尚未出现针对CIP/CIM的治疗方法，因此，特异的生理学检查并不能带来针对性的药物治疗方案。况且现代无论是对ICU-AW还是对其他重症患者的首要治疗之一是相同的----机械通气。

4．初步的诊断方案

   为了优化神经肌肉评价系统对病人真实情况的反映，作者提出在镇静患者中使用时的补充说明，也即每天要有镇静清醒期（镇静窗），以保证进行神经肌肉评价的同时缩短机械通气的时间。仔细的MRC评分应作为常规记录。若患者在镇静窗口期中仍出现制动性的或区域性的运动功能障碍、持续的神经反射改变，则应接受进一步的诊断性检查（中枢神经系统影像学检查、电生理检查或肌肉活检等）。（图1）

5、相关的流行病学研究

   ICU-AW的确诊随着病例个案的混杂程度、诊断的方法以及施行检查的时机而异。De Jonghe等研究者发现在具有临床诊断意义的ICU-AW确诊病例中接受机械通气7天以上者占25%。在所有的收录案例中，大多数不能接受肌力检测的患者均缘于其在死亡前未能恢复意识。而运用不受患者意识限制的电生理检测对相似人群进行CIP的检测，则可以得到较多确诊病例。

6、预后

  由于对于肌肉神经受损的定义以及所选择的研究人群变异很大，因此造成各项研究结果偏移以及综合对比分析的困难。但尽管如此，ICU-AW的提出无论是对短期还是长期的诊断、治疗仍具有相当显著的临床意义。

6.1 短期预后

有两份研究分别表明ICU-AW（ICU-AP）可以作为延长机械通气使用时间的独立预测因子。同时，经过多重相关分析（选用的伴随因子包括：疾病的严重程度评分、疾病所处阶段及多器官功能衰竭的持续时间），最终得到的两个可以独立预测机械通气时间延长的危险因素是ICU-AP与COPD（风险指数分别是2.4与2.7）。另外，也有研究提示CIP的患者存在更高的住院病死率。尽管ICU-AW已被证实与不良的短期预后相关，但是尚不存在清晰的因果关系。虽然不能简单地通过不良预后与神经肌肉机能障碍放映患者的严重程度，但是还是有学者尝试用统计学方法围绕所选人群机体的障碍程度对个研究中存在的非处理因素加以调整，以做更为深入的分析，其结果尚未公布。

6.2 长期预后

肌肉的消耗与运动机能的障碍是影响重症患者生存率的常见原因。在一份深入的评估调查中，作者认为：造成合并ARDS的重症患者长期机体功能恢复不佳的重要原因并非是肺内原因，而是以肌肉消耗与运动机能障碍为主的肺外原因。同时发现，在高危组患者中，伴有ARDS与CIP/CIM的患者占60%。此外，在一份对CIP/CIM远期预后的研究中，能在平均3-6月的病程后恢复自主呼吸、独立行走的患者只占68%，而且在该部分患者恢复过程中，轻度的功能障碍也很常见，其中包括深反射减弱、双脚/手感觉缺失、肌肉萎缩、痛觉过敏及双脚下垂。

7．高危因素

   ICU-AW的发病原因是受到很多因素的综合影响，其中包括：系统性炎症、药物、电解质紊乱以及运动受限制等。由于目前的研究缺乏相关的模型，因此，在对ICU-AW高危因素的探讨只能基于过往的临床资料加以综合分析。

7.1 系统性炎症反应

早期研究ICU-AW的学者们认识到系统性炎症、脓毒血症及多器官功能衰竭与危重病人神经肌肉疾病的发生有相关性。同时也有研究表明：APACHEⅢ与系统性炎症是多神经肌肉病变的独立影响因素。然而，系统性炎症引起神经肌肉损伤的机制却仍不清楚。有学者曾检测到在并发神经肌肉功能障碍的危重病人中可以在肌肉组织中检测到低浓度的炎症因子前体物质及抗炎因子，但组织的损伤也会因起炎症因子在局部聚集，进而引起血管通透性改变等变化造成组织损伤，而且与无并发神经肌肉功能改变的患者相比，ICU-AW患者血清中相关的炎症因子却并未见明显升高。

7.2药物影响

在众多与ICU-AW发生相关的药物中，皮质醇激素是被最为广泛研究的，并认为其与ICU-AW有显著的相关性。在动物模型中，皮质醇激素的应用能选择性的引起某些肌肉萎缩，其中又以收缩速度快的肌纤维为主。但是，皮质醇激素联合去神经损伤可以造成多层面的肌病（如CIM），。在上述的模型中，肌肉完全失去兴奋性，现今的观点将其归因于肌细胞快钠通道失活。最近一份前瞻性的随机对照试验结果显示：在应用甲强龙治疗持续ARDS的过程中，尽管试验的早期有证据表明患者气体交换功能有所改善，但是其60天内死亡率并未较对照组显示出差异，更重要的是试验中所有出现神经肌肉功能异常的患者均为甲强龙治疗组，而该异常症状均出现在接受甲强龙注射的臂侧。

另一种相关药物是神经肌肉接头阻断剂（肌松药）。尽管主流观点认为过长时间的肌松药物应用会引起神经肌肉功能衰竭，但是肌松药物与CIP相关性的研究只在一篇文献中出现过。虽然肌松药物与CIP的相关关系仍不明确，但是在肌松药物使用后出现ICU-AW的描述却不少，其中包括药物在患者体内代谢延长（如肝、肾功能不全）所造成的效应延长，以及在使用皮质醇与肌松药物辅助机械通气治疗一些严重哮喘并发呼吸衰竭的患者后出现长期的严重的肌肉病变。

7.3血糖控制

早在研究多器官功能衰竭的危重症患者时人们就发现血糖的升高与ICU-AW的发生有一定的联系。最近，又有一随机研究表明严格的血糖控制组较常规胰岛素应用组CIP的发生率下降幅度达50%。更重要的是，该研究说明对CIP的预防是对血糖严格控制的结果，而非胰岛素自身的效果。尽管未有对重症患者中严格血糖控制对预防神经肌肉病变的相关描述，但是，基于其它指标（如机械通气时间、ICU及住院时间缩短，肾损伤减缓等），仍建议在接受机械通气的患者中实行严格的血糖控制（80-110mg/dL,18mmol/L=1mg/dL，但最近血糖控制范围仍有争论）。

7.4体动受限

卧床和深度镇静已表明将会促进ICU-AW的发生。有三个间接的证据支持该观点：第一，De Jonghe等学者发现持续的机械通气是ICU-AP的高危因素之一；第二，在以兔为试验对象的研究中，研究者发现在使用控制性机械通气数日后膈肌出现萎缩；第三，通过连续肌肉活检发现每天鼓励患者自主活动能预防肌肉萎缩。

相反，有学者对脓毒症合并多器官功能衰竭病人进行直接肌肉刺激和电生理研究，患者肌力可以下降但无证据表明会增加肌肉疲劳。而肢体受限的健康患者并无肌力的下降和肌的肉疲劳。

8.预防与治疗

虽然对于预防ICU-AW方法的支持数据仍很有限，但是将ICU-AW作为一个综合症并通过一系列相关因素进行预防与治疗，在临床工作中是很有实践意义的。正如治疗瞻妄的众多措施之间存在重叠，本文作者建议临床医生积极地寻找各种可逆的危险因素，从而对其予以纠正以预防及治疗ICU-AW。

其中最有循证医学说服力的是对血糖的控制，该水平的血糖能在死亡率及CIP的发生率方面获得益处。另外。在镇静剂使用方面，制定最少剂量镇静使用方案能有助于患者早期恢复意识、减少机械通气的时间、提早进行肢体的主动运动锻炼。至于皮质醇的使用则应慎重，尤其是对于晚期ARDS的患者，更应对其利弊进行权衡。同时，对于微量元素（如磷、镁）及营养方面也应予以足够的重视。最后，在呼吸机使用方面，同样要制定相应呼吸治疗方案以尽可能地缩短患者依赖呼吸机的时间。

与临床护理研究方面不同，对于ICU-AW临床诊断评估有更深入的研究数据可以借鉴，如体格检查与电生理及肌肉活检的组合，同时不能忽视对膈肌运动功能的充分评估。

9.总结

随着对ICU治疗需要的日益增多，必须使重症患者得到最优化的治疗方案。为此，在对重症患者治疗中，应更多地注重患者的远期预后，如神经肌肉功能、患者远期解剖功能的恢复及其带来的生活质量的变化。虽然很难单靠一种治疗方法预防ICU-AW的发生，但包括血糖控制、优化的营养支持、避免过度镇静及大剂量皮质醇激素的使用等在内的多种措施都有助于使重症患者在远期预后中得到最大的功能恢复。（图2）