摘要  顺式阿曲库铵作为一种新型中效非去极化肌松药，目前在临床上已得到广泛的应用，为了更加安全、有效、合理地应用顺式阿曲库铵，本文就其药代动力学、药效动力学以及临床应用和研究现状作一综述。

关键词  顺式阿曲库铵；药代学；药效学

Progress in pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium

GUO Jian-rong，LU Hui-qin，CHEN Xiao-fei

Department of Anesthesiology，LiHuiLi Hospital of Medical School of Ningbo University，Ningbo 315040，China

ABSTRACT  Cisatracurium besilate is a nondepolarising neuromuscular blocking agent with an intermediate duration of action．It is well studied and widely used in clinical experiences presently．In order to be more effective，secure，rational application of cisatracurium．This article reviews the studies about  parmacokinetics，pharmacodynamics，clinical application and some advances of cisatracurium during recent years．

KEY WORDS  cisatracurium；pharmacokinetics；pharmacodynamics

顺式阿曲库铵是构成阿曲库铵消旋混合物的10种同分异构体之一，为顺式旋光异构体^[1]。与阿曲库铵一样主要通过与运动终板胆碱能受体竞争性结合而发挥肌松作用。由于其起效及恢复迅速，不释放组胺，对心血管影响小，无蓄积作用，代谢产物无毒性及肌松效应，得以在临床上广泛应用。本文就其药代动力学、药效动力学以及临床应用和研究现状作一综述。

1  药代动力学

1.1  代谢方式   顺式阿曲库铵的代谢方式和阿曲库铵相似，主要通过以下几种方式代谢：①Hofmann效应：此方式约占顺式阿曲库铵降解的77%，是一种不依赖机体器官功能状态而在血浆和组织中的降解方式，影响此方式的主要因素是机体的pH值和体温。②器官依赖途径：顺式阿曲库铵约有23%通过这种途径降解，其中16%是以原型经肾排泄^[2]。③非特异性酯酶水解：与阿曲库铵约有15%通过酯酶水解不同，顺式阿曲库铵几乎不通过这一方式降解。

1.2  代谢产物  顺式阿曲库铵的代谢产物主要是N-甲四氢罂粟碱和单季铵盐丙烯酸盐代谢物。N-甲四氢罂粟碱具有潜在的毒性，可通过血脑屏障而引起中枢神经系统的兴奋作用，并有可能致癫痫发作。同时还可作用于心血管系统，过高浓度的N-甲基四氢罂粟碱可引起低血压和心动过缓。由于顺式阿曲库铵的代谢产物N-甲基四氢罂粟碱只有

等效剂量阿曲库铵的1/10^[3]，这一特点决定了顺式阿曲库铵在临床上比阿曲库铵更接近于理想肌松药状态。近来研究发现，N-甲四氢罂粟碱可与体内的γ-氨基丁酸、阿片类以及N-乙酰胆碱类受体结合而产生止痛效果^[4]。

1.3 年龄的影响

1.3.1 成年患者的药代动力学  在不同的麻醉方法下，顺式阿曲库铵在成年患者的药代动力学均已得到验证。在单纯吸入麻醉或静吸复合麻醉状态下，顺式阿曲库铵的血浆清除率（Cl）为4.2～5.7ml/kg/min，稳态分布容积（V_DSS）为0.139～0.175l/kg，清除半衰期（t_1/2）为21.5～30.0min。在以丙泊酚为主的全凭静脉麻醉下，顺式阿曲库铵的Cl为2.9～4.5ml/kg/min，V_DSS为0.091～0.145l/kg，t_1/2为20.6～27.2min。Schmith等^[5]通过对成年患者进行顺式阿曲库铵的群体药代学研究发现，在不同的麻醉方法下，平均Cl为4.7～5.7ml/kg/min，V_DSS为0.121～0.161l/kg，t_1/2为22～29min。目前，成年患者的用药一般以Schmith等的群体分析结果为标准，但在临床应用中仍要考虑不同麻醉方法对顺式阿曲库铵药代学的影响，尽量避免或减少肌松药过量所致并发症的发生。

1.3.2 老年患者的药代动力学  Sorooshian等^[6]比较老年患者（>65岁）和成年患者顺式阿曲库铵的药代动力学发现，在老年患者相同剂量顺式阿曲库铵的Cl为5.0±0.9ml/kg/min，V_DSS为126±16ml/kg，t_1/2为25.5±3.7min，两组比较差异无临床意义。但对于表观分布容积（V_d）而言，老年患者（9.9～16.7L）与成年患者（7.6～11.7L）比较具有显著性差异，且生物相平衡时间延长（速率常数Ke降低16%），从而导致效应室（神经肌肉接头处）的血药峰浓度降低，说明相同剂量的顺式阿曲库铵在老年患者起效较慢，而肌松效应则与成年患者无明显差异。

1.3.3 小儿患者的药代动力学  通过对不同麻醉方法下小儿患者顺式阿曲库铵的药代动力学研究发现^[7]，相对于成年患者，2岁以上小儿顺式阿曲库铵的t_1/2为22.9±4.5min，与成人比较明显延长，但V_DSS（207±31ml/kg）和Cl（6.8±0.7ml/kg/min）明显高于成人，因此2岁以上患者顺式阿曲库铵的起效要比成人迅速，其主要与小儿下述生理特点有关：①较快的心率和较短的循环时间；②神经肌肉接头处较多的血流量；③较高的组织通透性。

总之，由于生理特点和药物代谢能力随年龄发生相应的改变，年龄对顺式阿曲库铵的药代学具有一定影响，但由于其依靠非器官方式消除的比例远大于阿曲库铵，且不经过非特异性胆碱酯酶方式降解，所以年龄对其影响较阿曲库铵小，主要通过表观分布容积和稳态分布容积来影响起效时间，对消除半衰期的影响几乎不随年龄变化。

1.4 肝肾功能的影响  肝肾功能对多数药物在体内的代谢和消除起着很重要的作用。在终末期患者体内的药代学研究发现，相对于肝功能正常患者，肝功能衰竭患者顺式阿曲库铵的V_d增加21%，导致顺式阿曲库铵起效时间延迟约1min，而Cl增加了16%，这与体内总含水量的分布发生改变，致使循环系统内药物的浓度相对较低有关^[8]；而t_1/2没有明显的改变，且肝功能衰竭患者顺式阿曲库铵的自发恢复时间与肝功能正常患者相比也无统计学差异^[9]。慢性肾功能衰竭患者往往伴有全身肌无力、代谢性酸中毒以及电解质紊乱，但国内外的研究均表明这些因素并没有影响顺式阿曲库铵的代谢^[10，11]，其V_d、t_1/2不变，而Cl仅下降13%，其作用时间和自发恢复时间也没有明显的改变，这与顺式阿曲库铵77%经Hofmann效应，仅16%以原形由肾脏排出的特殊代谢方式密切相关。对于肝肾功能衰竭患者而言，阿曲库铵也是一种较好的选择，但顺式阿曲库铵的代谢产物-N-甲四氢罂粟碱的量更少^[3]，且其药效是同等剂量阿曲库铵的3倍，达到相同阻滞程度所需的药量少于阿曲库铵，这使得代谢产物N-甲基四氢罂粟碱在机体内的量更少。因此，顺式阿曲库铵更适用于肝肾功能衰竭患者。

2  药效动力学

2.1  量-效关系  不同麻醉方法、年龄、性别及药物等对非去极化肌松药的量效关系均有影响。在N₂O复合静脉麻醉下，成人顺式阿曲库铵的ED₉₅为0.047～0.053mg/kg，儿童（3～10岁）的ED₉₅为（0.047±0.007 mg/kg），婴儿（4m～1岁）的ED₉₅为（0.043±0.009）mg/kg。在氟烷麻醉下，小儿顺式阿曲库铵的ED₉₅为0.041 mg/kg。而在全凭静脉麻醉下成人顺式阿曲库铵的ED₉₅为0.56mg。Tobias等^[12]认为氟烷、异氟烷等可使顺式阿曲库铵的作用增强15%～20%，使用琥珀胆碱后，肌松最大作用起效时间缩短2min，但不影响其作用时间与恢复过程。其他药物如抗生素、受体阻滞剂、抗心律失常药等可能加强或掩盖延迟肌无力或诱发重症肌无力综合征。性别不同肌松药的药效学也不同，相对于男性患者而言，女性患者对肌松药更为敏感，这一特征在对维库溴铵、罗库溴铵和阿曲库铵的研究中已得到证实^[13]。然而对于顺式阿曲库铵，有研究显示性别对其量效关系没有明显影响^[14]。

2.2 时效特性  顺式阿曲库铵呈剂量依赖性，在一定范围内增大剂量可缩短其起效时间并延长时效，但顺式阿曲库铵是通过与运动终板胆碱能受体竞争性结合而发挥肌松作用的，由于受体的结合具有饱和性特点，因此顺式阿曲库铵也有一定“封顶效应”。Bergeron等^[15]对顺式阿曲库铵的药效学研究发现，成人不同诱导剂量下存在“平台效应”。上官王宁等^[16]观察发现，15～50月患儿在不同剂量下顺式阿曲库铵的肌松作用，发现3倍ED₉₅与4倍ED₉₅诱导剂量的肌松效应无明显差异，说明增加诱导剂量（4倍ED₉₅）并不增快其起效时间，并提示存在“封顶效应”。

2.2.1 年龄对时效的影响  以往研究表明，达到同等程度神经阻滞所需阿曲库铵的剂量与年龄的增加呈负相关，而肌松时间和体内作用时间与年龄的增加呈正相关。有些研究结果显示^[17-19]，随着年龄的增加顺式阿曲库铵（两倍ED₉₅）的起效时间延长，婴儿（6m～1岁）的起效时间是118.8±14.8s，儿童（2～12岁）的起效时间是250.2±18.6s，成人（16～60岁）的起效时间是277.0±58.0s，老年人（>60岁）的起效时间是330.0±78.0s。年龄对顺式阿曲库铵恢复时相的影响目前尚无定论。国内的研究结果显示^[20]，与成人比较小儿顺式阿曲库铵肌松起效和恢复较快，即顺式阿曲库铵的恢复时相与年龄成正相关。但Kenaan等^[21]研究发现婴儿顺式阿曲库铵的TOF无反应期、肌松持续时间、体内作用时间比成年人要长，但其恢复指数和成人组没有明显差别，说明一旦顺式阿曲库铵开始自然恢复，其恢复时间是相同的，这一特性为顺式阿曲库铵在婴幼儿患者的安全应用提供了理论依据。对于老年患者，随着年龄增长肌肉指数减少和体脂增加影响了药物的分布，同时由于肝肾功能减退影响了药物的消除。但由于阿曲库铵和顺式阿曲库铵主要靠非器官依赖性消除，所以，虽然两者对老年患者的起效时间延迟，但两者在老年患者体内的恢复时相并没有随着年龄而发生明显的改变^[22]。

2.2.2  给药方式对时效的影响

2.2.2.1  单次注药与持续输注法的比较  神经肌肉阻滞药在单次给药后的恢复主要取决于药物的再分布，而长时间静脉输注使得外周效应室饱和从而降低了药物再分布的可能性，从而产生了累积效应，导致肌松药的恢复时间延长。在全凭静脉麻醉下，Jellish等^[23]研究发现，与单次给药比较，顺式阿曲库铵的恢复指数在静脉持续输注后有明显延长。而Belmont等^[24]提出了不同观点，其认为单次注药和持续输注两种方式下顺式阿曲库铵的恢复指数无明显差异。Mirinejad等^[25]的研究显示，在体外循环下顺式阿曲库铵间断给药和持续输注两种方式下的肌松恢复时间不同，发现顺式阿曲库铵总量相同的情况下，间断给药后TOF恢复到0.8的时间（43.8±9.2min）短于持续给药的时间（64.2±15.1min），但两组病人在ICU行机械通气的时间并没有明显的差异。

2.2.2.2  单次注药法与预注法的比较  对于非去极化肌松药而言，预注法可明显缩短其起效时间。Schmidt等^[26]比较了预注法和单次给药法对顺式阿曲库铵起效时间和恢复时相的影响，结果发现同其他非去极化肌松药一样，预注法可以缩短顺式阿曲库铵的起效时间，且预先给予的药量越大，起效时间缩短得越明显，但是这两种给药方法对顺式阿曲库铵恢复时相的影响没有明显差异。

2. 3 副作用

    非去极化肌松药的组胺释放作用及对血液动力学的影响是临床麻醉一直关注的问题。既往的研究表明，较小剂量的阿曲库铵不会引起组胺释放和明显的自主神经作用，但当剂量超过3倍ED₉₅时，即可造成组胺释放，从而引起心率增快、血压下降、皮肤潮红，甚至休克^[27]。顺式阿曲库铵具有和阿曲库铵相似的肌松效应和代谢途径，其最大的优点是组胺释放减少，对心血管的影响小。动物实验结果显示，高达64倍ED₉₅剂量的顺式阿曲库铵没有引起动物血浆组胺浓度的升高及相应的心血管反应，单次静注2～8倍ED₉₅剂量的顺式阿曲库铵不会引起组胺释放。Selcuk等^[28]比较了单次静注和持续静注顺式阿曲库铵对机体组胺释放的影响，发现两种方式下患者体内的组胺水平都低且平稳，不会产生病理性机体反应。Sánchez等^[29]观察顺式阿曲库铵对全麻后机体免疫的影响，发现顺式阿曲库铵引起机体释放组胺和IgE总量明显低于琥珀胆碱和维库溴铵。

2.4 肌松拮抗

Adamus等^[18]和Hans等^[30]研究发现，新斯的明能明显缩短顺式阿曲库铵的肌松恢复时间，并明显减少其变异性，单次静注2倍ED₉₅顺式阿曲库铵后的恢复指数平均为15.9±1.8min，新斯的明0.05mg/kg拮抗后其恢复指数缩短（4.4±0.9min），如果增加顺式阿曲库铵的用量（3倍ED₉₅），不增加其自然恢复时间（15.5±1.7min），而且也不增加新斯的明拮抗后的恢复时间（4.7±0.8min）。Jellish等^[23]比较新斯的明对单次静注和持续静注顺式阿曲库铵恢复时相的影响，发现在累积剂量相同的情况下，新斯的明对恢复时相没有影响。Abdulatiff等^[31]比较了依酚氯胺（腾喜龙）拮抗儿童和成人顺式阿曲库铵的肌松作用后发现，由于儿童循环时间快，心排血量大，所以药物向神经-肌肉接头处传递快，消除也快，自动恢复也迅速，因此应用依酚氯胺后，儿童比成人恢复快，也更安全，所需的依酚氯胺剂量也较低。Aguib等^[32]比较了依酚氯胺和新斯的明拮抗阿曲库铵和顺式阿曲库铵的肌松作用发现，依酚氯胺拮抗肌松药的残余作用效果比新斯的明好，因为依酚氯胺比新斯的明发挥快，峰值时间短，但两药对阿曲库铵和顺式阿曲库铵的拮抗作用没有明显的区别。

    综上所述，顺式阿曲库铵作为一种新型中时效非去极化肌松药，具有作用强，起效及恢复快，无蓄积作用，不释放组胺，对心血管系统影响轻，代谢不依赖肝肾功能以及代谢产物无肌松作用等优点，是目前较为理想的肌松药，尤其适用于高龄、肝肾功能不全、ICU以及心血管疾病等患者。

参 考 文 献

1  Adams WA，Mark-Senior J，Jones RS，et a1．Cisatracurium in dogs with and without

porto-systemic shunts[J]．Vet-Anaesth-Anal，2006，33(1)：17-23

2  Sparr HJ，Beaufout TM，Fuchs-Buder T．Newer neuromuscular blocking agents：how do they compare with established agents[J]？Drugs，2001，61(7)：919-42

3  Dhonneur G，Cerf C，Lagneau F，et al．The pharmacokinetics of cisatracurium in patients with acute respiratory distress syndrome[J]．Anesth Analg，2001，93(2)：400-404

4  Fodale V，Santamaria LB．Laudanosine，an atracurium and cisatracurium metabolite[J]．Eur J Anaesthesiol，2002，19(7)：466-73

5  Schmith VD，Fiedler-Kelly J，Phillips L，et al．Prospective use of population pharmaco-

kinetics/pharmacodynamics in the development of cisatracurium[J]．Pharm Res，1997，

14(1)：91-7

6 Sorooshian SS，Stafford MA，Eastwood NB，et al．Pharmacokinetics and pharmacodynamics of cisatracurium in young and elderly adult patients．Anesthesiology， 1996，84(5)：1083-91

7  Imbeault K，Withington DE，Varin F．Pharmocokinetics and pharmacodynamics of a 0.1mg/kg dose of cisatracurium besylate in children during N₂O/O₂/propofol anesthesia[J]．Anesth Analg，2006，102(3)：738-43

8  Garg RK．Anesthetic Considerations in patients with Hepatic Failure[J]．International Anesthesiology Clinics，2005，43(3)：45-63

9  De Wolf AM，Freeman JA，Scott VL，et al．Pharmacokinetics and pharnacodynamics of cisatracurium in patients with end-stage liver disease undergoing liver transplantation[J]．Br J Anaesth，1996，76(5)：624-28

10 Della Rocca G，Pompei L，CocciaC，et al．Atracurium，cisatracurium，vecuronium and rocuronium in patients with renal failure[J]．Minerva Anestesiol，2003，69(7-8)：605-15

11 闻大翔，陈锡明，杭燕南，等．顺式阿曲库铵在肾移植麻醉中的药效学研究．上海第二医科大学学报，2002，22(6)：517-19

12 Tobias JD，Johnson JO，Sprague K，et al．Effects of rapacuronium on respiratory function during general anesthesia：a comparison with cisatracurium[J]．Anesthesiology，2001， 95(4)：908-12．

13 薛富善，廖旭，何农，等．年龄和性别对阿曲库铵量-效关系和恢复时相的影响．中国医学科学院学报，2001，23(1)：54-57

14 Adamus M，Gabrhelik T，Marek O．Influence of gender on the course of neuromuscular block following a single bolus dose of cisatracurium or rocuronium[J]．Eur J Anaesthesiol，2008，25(7)：589-95

15 Bergeron L，Bevan DR，Berrill A，et al．Concentration-effect relationship of cis- atracurium at three different dose levels in the anesthetized patient[J]．Anesthesiology，

   2001，95(2)：314-23

16 上官王宁，连庆泉，李军，等．小儿不同剂量顺式阿曲库铵的肌松作用．中华麻醉学杂志，2007，27(1)：54-57

17 黄艾平，孔高茵，刘景诗，等．顺式阿曲库铵应用于不同年龄小儿的药效学研究．药物与临床，2007，18(29)：2281-83

18 Adamus M，Belohlavek R，Koutna J，et al．Cisatracurium VS rocuronium：a prospective， comparative，randomized study in adult patients under total intravenous anaesthesia[J]．Biomed Pap Med Fac Univ Palacky Olomouc Czech Repub，2006， 150(2)：333-38

19 闻大翔，蒋茹，杭燕南，等．顺式阿曲库铵、维库溴铵在老年患者中的药效学研究．中华老年医学杂志，2004，23(5)：313-15

20 上官王宁，连庆泉，陈小玲，等．顺式阿曲库铵对手术患儿的肌松作用．中华麻醉学杂志，2005，25(5)：395-96

21  Kenaan CA，Estacio RL，Bikhazi GB．Pharmacodynamics and intubating conditions of cisatracurium in children during halothane and opioid anesthesia[J]．J Clin Anesth，2000，12(3)：173-76

22  Arain SR，Kern S，Ficke DJ，et al．Variability of duration of action of neuromuscular-

blocking drugs in elderly patients[J]．Acta Anaesthesiol Scand，2005，49(3)：312-15

23  Jellish WS，Brody M，Sawicki K，et al．Recovery from neuromuscular blockade after either bolus and prolonged infusions of cisatracurium or rocuronium using either isoflurane or propofol-based anesthetics[J]．Anesth Analg，2000，91(5)：1250-55

24  Belmont M，Lien CA，Quessy S，et al．The clinical neuromuscular pharmacology

of 51W89 in patients receiving nitrous oxide/opioid/barbiturate anesthesia[J]．

Anesthesiology，1995，82(5)：1139-45

25  Mirinejad M，Azarfarin R，Asl AA．Cisatracurium in cardiac surgery continuous infusion vs.bolus administration[J]．Middle East J Anesthesiol，2007，19(3)：563-72

26  Schmidt J，Albrecht S，Petterich N，et al．Priming technique with cisatracurium onset time at the laryngeal muscles[J]．Anaesthesist，2007，56(10)：992-1000

27  Kirov K，Motamed C，Decailliot F，et al．Comparison of the neuromuscular blocking effect of cisatracurium and atracurium on the larynx and the adductor pollicis[J]．Acta Anaesthesiol Scand，2004，48(5)：577-81

28  Selcuk M，Celebioglu B，Celiker V，et al．Infusion and bolus administration of cisatracurium effects on histamine release[J]．Middle East J Anesthesiol，2005，18(2)：407-19

29  Sánchez Palacios A，Ortiz Ponce M，Rodríguez Pérez A，et al．Modification of mediators of immune reaction after general anaesthesia[J]．Allergol Immunopathol，2004，32(6)：352-60

30  Hans P，Welter P，Dewander PY，et al．Recovery from neuromuscular block after an intubation dose of cisatracurium and rocuronium in lumbar disc surgery[J]．Acta Anaesthesiol Belg，2004，55(2)：129-33

31  Abdulatiff M，EI-Sanabarv M．Edrophonium antagonism of cisatracurium induced neuromuscular block：dose requirements in children and adults[J]．Anaesth Intensive Care，2001，29(4)：364-70

32  Aguib M，Riad W．Dose-response relationships for edrophonium and neostigmine antagonism of atracurium and cisatracurium-induced neuromuscular block[J]．Can J Anaesth，2000，47(11)：1074-81